【从零学测序】癌症基因组重测序分析第一讲

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1、lht@bioinfo.ac.cnC语言，C++，Python，Perl,R，Linux，java……上帝的语言！上帝是神！上帝是超级程序员！编译语言程序生命CMD可优化；存在Bug！优化上帝的程序，解决Bug，靠人类！甲基化乙酰化表观遗传组修饰……RNA（转录组）DNA（基因组）衍生Protein（蛋白组）30亿！…GCTTCTTCCTCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCATCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCTTCTTCCTCATTTTCTCTCCACCATGCCGCCACCACGCCACC

2、ATGCTTCTTCCTCATCTCGCTTTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCGCTTCTTCCtTCTCT…1918年8月13日—2013年11月19日前后有六个国家参与，耗资30亿美金，历史10余年1986年，诺贝尔奖得主杜尔贝科（R.Dulbecco）在《科学》（Science）周刊撰文回顾肿瘤研究的进展，指出要么依旧采用“零敲碎打”的策略，要么从整体上研究和分析人类基因组。文中指出：如果我们想更多地了解肿瘤，我们必须关注细胞的基因组。……从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。……人类肿瘤

3、研究将因对DNA的详细知识而得到巨大推动。”V.S.HPG美国Celera公司不同人之间99.9%的DNA序列是一致的……但是：每个人独有的3M个碱基分布的位置存在差异。同一个人，发生体细胞突变的疾病组织与本底存在差异。因此，对个人基因组及疾病组织基因组进行测序是必要的！•高通量测序:一次性对几百万到数十亿条DNA/RNA分子进行并行测序，又称为下一代测序技术、深度测序，其使得可对一个物种的基因组、转录组及表观遗传组等进行深入、细致、全貌的分析。•High-throughputSequencing•NextGenerationSeq

4、uencing•DeepSequencing测序技术简介第一代：ABI第二代RocheIlluminaGenomeAnalyzerHiSeq2000HiSeq2500HiseqX-tenNGSLifeTechnologies(ABi)SOLiD™IonTorrentCompleteGenomics（BGI1000）第三代（陆续面世）PacificBiosciencesNanoporesequencing200720082009201020122014GA1GAIIGAIIxHiseq2000Hiseq2

5、500HiseqX-ten1Gb/Run8Gb/Run30Gb/Run200Gb/Run600Gb/run，11天600Gb/天/台32bplength50bplength100bplength100bplength150bplength~60人/天singlePaired-endPaired-endPaired-endPaired-end>18000人类基因组/年案例一：无创产前检测------------------------------------------传统的产前诊断：羊水穿刺或者绒毛穿刺；产前诊断的金标准；造成孕妇的

6、流产、胎儿畸形等风险；手术操作较为复杂，效率较低；存在重复手术的风险；大部分孕妇不必要冒如此风险；------------------------------------------无创产前筛查通过抽取怀孕母亲的血液，通过母体游离DNA深度测序，可发现胎儿的遗传和发育疾病，可避免以上风险，且高效、准确。案例二：个人基因检测38岁的好莱坞女星安吉丽娜·朱莉通过基因检测，断定她携带有突变的BRCA1基因，患乳腺癌和卵巢癌的几率分别高达87%和50%。为尽可能将风险降到最低，她做出了预防性双乳腺切除的决定，并在切完乳腺后完成了乳房的重建，

7、使患乳腺癌的几率从87％降到5％以下。案例三：癌症基因检测的个体化治疗一位47岁患有肝内胆管癌(ICC)的女性，通过高通量测序手段对其肝内胆管癌细胞进行测序，发现了肿瘤细胞存在BRAF的突变，这个突变会引起细胞异常生长。通常BRAF突变与黑色素瘤相关。于是，医生开了通常用于治疗黑色素瘤的达拉菲尼胶囊和曲美替尼联合用药，这两种药物是专门针对这种类型BRAF突变的。目前，这名女性患者的许多症状已经消失，治疗过程中的痛苦也减轻了很多。LoaizaB.etal《癌症医学科学》癌症全基因组重测序Wholegenomesequencing癌

8、症全外显子测序Exonsequencing癌症基因组靶向测序Targetsequencing全基因组V.S.全外显子V.S.靶向捕获单碱基及小片段变异SNV，IndelDNA拷贝数变异CNVDNA结构变异SVAcomprehensi