手性中间体研发进展与热点分析

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1、手性中间体研发进展与热点分析中科院有机合成工程研究中心巢启荣世界手性药物的销售总额手性中间体及手性技术的发展现状丹诺沙星美国Pfizer,III期临床（兽用抗菌药，注射1.25mg/d)L-羟脯氨酸JK-8792英国Jausseu与日本Kyowa,III期临床神经元保护剂、中风治疗（静注，7.5mg~10mg)AG-7088美国Agouron,III期临床抗鼻病毒药物（鼻内喷雾，4mg/次，6次/d）PD-144723美国Warner-LambertCo.II期临床抗癫痫药（200mg/,3次/d）BM

2、S-200475（美）百时美·施贵宝，III期临床抗乙肝病毒药（口服剂）Cusci-Shi试剂Corey试剂Mukaiyama试剂Roushi试剂环氧化合物的不对称开环外消旋环氧化物Salen鉻催化剂（Cat.)以（R，R）-Cat的反应为例，可以得到一系列有用的手性中间体产率：98％83％94％89％ee：97%97%93%97%产率：96％74％84％ee：96%93%97%产率：94％96％80％ee：98%89%92%(2S)-普萘洛尔9-乙酰氧基二氢奎定（DHQ-OAc）9-乙酰氧基二氢奎尼定（

3、DHQD-OAc）-面选择性控制-面选择性控制具有C2对称性的二氢奎宁（奎尼丁）系列配体(DHQ)2PYR(DHQ)2AQN(DHQ)2PHAL(DHQ)2PHA利用AA反应一步合成Taxol侧链通过AA反应在罗纳卡比中间体中引入手性碳头孢一些常见的具有C2对称性的二膦配体上述二膦配体制成铑、钌催化剂，只能原位制备，且稳定性不太好。Noyori则设计了一种能稳定保存的催化剂：将手性二膦与手性二胺相结合。Noyori催化剂对空气、潮气很稳定，可在普通容器中长期存放Noyori催化剂（R，R）型催化剂用量

4、5000：199%e.eH4-BINAP是上海有机所丁奎岭研究员开发的新型非C2对称性二膦配体，在不对称氢化反应中性能很好。特别是最近又发现当用H4-BINAP和手性二胺联合使用形成混合配体手性催化剂，不仅在性能方面有新的突破，而且使催化剂价格大幅下降。是对Noyori催化剂的成功改进。这一成果已申请两项专利。在一些关键手性中间体合成中的应用研究正在进行之中。催化剂用量为10000：1美国Lilly，III期临床1997年上市后已形成170万美元的销售立体选择性还原/不对称催化氢化肉碱（减肥药）GABOB

5、（抗高血压药）底物/催化剂300000：1维生素E维生素KR-香茅醛（-）-薄荷醇手性催化剂的负载化不对称催化氢化在制备手性中间体方面极为有效，而且底物适应性也广，大面积工业化推广应用的阻碍主要在于催化剂中所用铑、钌等金属价格昂贵。为此，设法将二膦配体连接到高分子上，变均相催化为非均相催化。该反应中催化剂用量为1000：1，通过过滤回收，连续使用4次后，产物仍有99%的e.e值手性放大效应而用同等用量的手性配体（S）-DAIB（100%e.e）时产物的e.e值为98%。产率：97%e.e.:95%接合糖酵

6、母菌6步反应产率：96%e.e.:99.9%优点：1、大大减少了有机溶剂的使用量2、总收率由原先的16%提高到51%3、避开了原先使用CrO3及相应的污染处理过程。结果：大大降低了生产成本。美国Lilly，III期临床抗癫痫药EplerenoneCGP-30083依普利酮2002年在美国上市抗高血压，心力衰竭及肾衰竭治疗（片剂）1~2步生物转化3步赭曲霉5~6步谷甾醇偶发分枝杆菌雄烯二酮黒根霉〉90%孕酮11-羟基孕酮蓝色梨头霉50%~60%胆固醇新月弯孢霉基因工程将–脱氢霉克隆并构建相关的高活性脱氢酶

7、工程菌，然后将一组5个基因同时导入宿主菌中，所构建的重组微生物可以直接将胆固醇转化为氢化可的松（Maxxini，1997）。氢化可的松1生物拆分研究实例L-对映体作用位点消旋化作用位点海因酶（荧光假单孢菌9806/固定化酶）DL-对羟基苯基海因D-对羟基苯甘氨酸水解化学法酶法氨甲酰水解酶(一步酶+一步化学）法二种酶两步法二种酶一步法假单孢菌2262菌株土壤杆菌1P-1671菌株一菌双酶不对称转换拆分的研究实例L-体.(D)-BCSD-体.(D)-BCS水杨醛D-BCS(+)-PESOTSDL-对羟基苯甘氨

8、酸L-体.(+)-PESD-体.(+)-PESL-体.OTSD-体.OTS水杨醛中和中和拆分收率:82%光学纯度:98%制备总收率:73.8%拆分收率:99.9%光学纯度:>99%制备总收率:93%D-对羟基苯甘氨酸形成电子复合物的拆分拆分剂五螺苯、六螺苯类（富电子，高张力稠环芳烃）含手性侧链的芳烃、杂芳烃（手性中心过分拥挤）含氮芳杂环、螺杂环、取代芳胺（碱性较弱）被拆分对象TAPA形成主-客体包合物的拆分（R）或（S）-联