抗肿瘤新药奥伐单抗

《抗肿瘤新药奥伐单抗》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、抗肿瘤新药介绍--奥伐单抗奥伐单抗(Ofatumumab，商品名Arzerra)是一个人源化第2代抗CD20单克隆抗体，分别于2009年和2010年在美国和欧洲上市，用于治疗对氟达拉滨和阿仑单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。现就奥伐单抗的药理作用、药动学临床研究和不良反应等方面对该药进行介绍：1．药理作用奥伐单抗是一种I型人免疫球蛋白(Ig)G1k抗体，与B细胞上的CD20结合后，可诱导CD20分子聚集在脂岛(lipidrafts)而引起B细胞裂解。曾有研究发现，将奥伐单抗与他汀类药物或其他胆固醇耗竭药物共孵育，可以降低奥伐单抗的细胞毒性，这种作用可

2、以被外加胆固醇逆转［1］奥伐单抗与利妥昔单抗在CD20分子的结合位点不同。奥伐单抗通过补体依赖的细胞毒作用(complementdependentcytotoxicity，CDC)和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependentcellmediatedcytotoxicity，ADCC)途径杀灭B细胞。2．药动学CLL患者静脉输注本品，首次300mg，此后每周输注2000mg，共7周，然后每月输注2000mg，连续4个月。结果显示，本品血浆浓度随治疗的延长而升高，第1、8和12次静脉输注本品后的血浆峰浓度(ρmax)分别为63、1482

3、和881mg.mL-1，后2个时间点的AUC0-inf分别为674463和265707mg.h.L-1[2]。本品稳态分布容积在1.7～5.1L之间，提示本品在血液循环外的分布少。奥伐单抗的体内消除有两条途径:B细胞介导的途径和非靶位点依赖的途径，在给药剂量为100～2000mg时，奥伐单抗的消除速率呈剂量依赖性，但是，首剂奥伐单抗可被迅速消除，可能与B细胞的迅速裂解消除有关。在第4和第12个给药剂量时本品的清除率为0.01L.h-1，但是个体差异大；本品平均消除半衰期(t1/2)为14d(2.3～61.5d)。3.临床研究3.1针对CLL的治疗研究一项非

4、国际多中心对照的临床试验［3］，纳入138例对氟达拉滨难治性CLL患者，平均年龄64岁，平均病程为6年，本试验中所有患者曾接受过氟达拉滨、阿仑单抗、环磷酰胺、利妥昔单抗治疗，将患者分成二组:对氟达拉滨和阿仑单抗都耐药的患者(FA-ref)(n=59)和对氟达拉滨耐药但不适合接受阿仑单抗治疗的CLL患者(BF-ref)(n=79)，治疗方案按照前期的研究［4］结果，即2000mg为最大剂量，首次静脉输注本品300mg，1周后，每周1次，一次给药2000mg，共7周(第2～8个剂量)，然后每月1次，一次给药2000mg，共4个月(第9～12个剂量)。患者在输注

5、本品前口服对乙酰氨基酚，静脉注射抗组胺药和糖皮质激素(首次、第2次和第9给药剂量前)，并持续12周。主要的疗效指标为总体缓解率(按照NCIWG1996年的标准，完全缓解或部分缓解维持2月)。缓解率的评价由一个独立委员会在这24周的治疗期内完成。其他的疗效指标为缓解持续时间，即无进展生存期(PFS)和总生存率(OS)。91%的患者至少给予本品8次，54%用药12次。结果显示，FA-ref组和BF-ref组对本品的总缓解率分别为58%(99%CI，40%～74%)和47%(99%CI，32%～62%)(BF-ref组只有1例完全缓解，其余均为部分缓解)。FA-

6、ref组和BF-ref组的中位缓解期分别为7.1个月(95%CI，3.7～7.6)和5.6个月(95%CI，3.6～7.0)FA-ref组和BF-ref组的中位无进展生存期分别为5.7个月(95%CI，4.5～8.0)和5.9个月(95%CI，4.9～6.4)，总生存率分别为13.7个月(95%CI，9.4)和15.4个月(95%CI，10.2～20.2)。亚组分析发现，年龄、之前的治疗方案、淋巴结大小Rai病情分级等因素对奥伐单抗疗效没有显著影响3.2针对非霍奇金淋巴瘤的治疗研究Jorge等［5］设计了一项多中心、开放性、剂量递增、Ⅰ/Ⅱ期的临床研究，纳

7、入33例复发性或难治性CLL患者，所有患者曾用氟达拉滨(n=20)利妥昔单抗(n=7)或阿仑单抗(n=6)治疗，67%患者按Binet临床分期标准定为B级这些患者随机分组;低剂量组(n=3)，中剂量组(n=3)和高剂量组(n=27)，分别注射奥伐单抗，每周1次，注射4周，给药剂量分别为:低剂量组100mg1次，500mg3次;中剂量组300mg1次，1000mg3次;高剂量组500mg1次，2000mg3次。患者在输注本品前口服对乙酰氨基酚，静脉注射抗组胺药和糖皮质激素，并持续12周。结果显示，所有患者总缓解率为44%。高剂量组(约占全部可评估患者的50%

8、，1人因肝细胞溶解退出研究)中13例缓解，低剂量组1例缓解。给药4