胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展

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1、胃肠间质瘤靶向治疗耐药机制及治疗策略新进展文章摘自《中华胃肠外科杂志》2014年4月第17卷第4期P321-325文章作者：史一楠梁小波胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤，流行病学研究报道发病率在0.66-2.20/10万之间不等。中国山西省发病率为4.3/100万。获功能性突变的KIT和血小板源生长因子受体α(platelet-derivedgrowthfactorreceptorα,PDGFRA)酪氨酸激酶异常活化是GIST发病的关

2、键因素，两者的突变分别见于80%-85%及5%-10%的GIST患者，其中KIT突变主要位于第11号外显子，包括缺失突变（约66.9%）、点突变（约21.5%）和重复突变（约8.8%）。而PDGFRA突变的位点主要集中在第18外显子；部分野生型患者中发现有胰岛素样生长因子受体(insulin-likegrowthfactorreceptor，IGFR)过表达；约13%的野生型GIST检出存在BRAFV600E突变。伊马替尼是治疗GIST最主要的靶向药物，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinasein

3、hibitor，TKI)，其靶点为c-KIT、PDGFRA及bcr-abl，作为假底物与ATP竞争结合KIT/PDGFRA受体酪氨酸激酶位点，从而发挥抑制激酶激活的信号传导作用。作为治疗无法切除或转移的GIST的一线药物，伊马替尼明显改善GIST预后，有效率可达40%-50%，另有20%-30%的患者可获疾病稳定(stabledisease，SD)时间延长，中位无进展生存时间(progression-freesurvivaltime，PFS)不超过2年。伊马替尼耐药是目前临床中最为棘手的问题，根据耐药产生的时间，可

4、分为原发耐药和继发耐药：原发耐药指治疗无效，包括治疗开始后疾病进展或疾病稳定小于6月，这部分患者占GIST的10%-14%。主要见于野生型或PDGFRA18号外显子D842V突变患者：原发耐药具体机制尚不甚明确，可能主要与伊马替尼只与非活化状态的KIT酪氨酸激酶结合以及血药浓度、细胞周期改变和其他基因突变等机制有关。对于此类型耐药主要治疗方式是改用二线药物或增加伊马替尼剂量。继发耐药指伊马替尼初始治疗有效，治疗后疾病稳定6月后再次发生疾病进展，通常发生在伊马替尼治疗后18-24月后出现，可能机制包括：(1)与基因继

5、发突变有关，如KIT13、14和17外显子突变，有45%-65%的继发耐药患可检测到二次突变；(2)KIT受体扩增；(3)信号旁路出现或KIT缺失。与原发性突变的突变位点相对单一的特点不同，继发突变常呈多克隆的多样性突变方式。Liegl等对14例伊马替尼或舒尼替尼耐药的患者基因检测发现，83%的患者存在继发突变，其中67%在转移灶标本内发现2-5处新的突变，另有34%的患者存在同一病灶内两种新的突变。继发突变多见于原KIT外显子11突变的患者(73%)，其次为外显子9突变者(19%)，野生型或KIT阴性GIST患者

6、即使伊马替尼治疗后亦不发生突变。伊马替尼对11号外显子突变者的疗效优于9号外显子。Gao等报道，38例伊马替尼耐药患者中，二次突变检出率为65.8%。突变位于外显子13、14、17和18的分别有10例、1例、12例和2例。信号旁路的激活也是伊马替尼继发耐药机制之一。荷瘤小鼠模型表明，伊马替尼的使用可上渊细胞膜上整合素信号通路，继而激活酪氨酸依赖性通道FAK及Src家族激酶，促进肿瘤细胞增殖。Hou等研究发现，干细胞因子SCF介导的配体依赖途径是GIST的独立发病机制之一，与KIT白身磷酸化无关，而且该途径不能被伊马

7、替尼所抑制，在伊马替尼治疗后的患者中检出SCF表达上调，可能与伊马替尼继发耐药的产生有关。GIST耐药后肿瘤生长迅速，很少有机会能再次手术切除。因此，伊马替尼耐药后的靶向药物选择及治疗策略等问题是目前研究的热点。伊马替尼加量或再使用NCCN指南建议，在伊马替尼治疗中出现疾病进展，若能排除依从性不佳影响疗效外，可将伊马替尼加量至800mg/d。该建议基于伊马替尼维持治疗1年后清除率增加，提高药物血浆浓度可达到临床获益的研究结果。目前有大型临床试验结果证实了伊马替尼加量的有效性。两项Ⅲ期临床试验EORTC62005和S

8、WOGS0033比较了服用伊马替尼400mg/d和800mg/d的进展期GIST患者的疗效，研究允许400mg/d的患者疾病进展后交叉入组至800mg/d组，在交叉入组患者中，两项研究的SD及部分缓解（patialresponse，PR）率分别为27%、2g%和2%、7%。亚组分析发现，KIT基因外显子9突变患者能从伊马替尼加量治疗中获益。荟萃分析也证实了9