Ⅰ型糖尿病疫苗的研究进展

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1、中園集科丸#学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2005,36(1)：1~6•药学前沿•I型糖尿病疫苗的研究进展朱爱华，吴梧桐S刘景晶(中国药科大学生命科学与技术学院，南京210009)【摘要】本文概述了有关I型糖尿病疫苗的研究进展情况，介绍了相关的几种核酸、蛋白或多肽和细胞类型的疫苗，讨论了各类疫苗的可能作用机理，并对I型糖尿病疫苗的发展前景进行了预测和展望。【关键词】I型糖尿病；疫苗；蛋白多肽类；核酸类；细胞类；作用机制【中图分类号】Q578【文献标识码】A【文

2、章编号】1000~5048(2005)01-0001・06I型糖尿病，即胰岛索依赖型糖尿病(insulindependentdiabetesmellitus,IDDM)，是一种器官特异性自身免疫性疾病，大约占总糖尿病患者的5%~10%o由于糖尿病终生存在，现有的治疗方法主要是每天注射胰岛素和饮食控制，患者十分痛苦。自20世纪80年代起，儿童IDDM的发病在我国有不断增高的趋势。近几年对I型糖尿病的治疗取得了许多新的突破，如异种移植、胰岛素及药物治疗、I型糖尿病疫苗、基因免疫治疗以及致病基因的破译等方面的研究为

3、I型糖尿病的治疗提供了新的思路和方法。由于I型糖尿病患者在发病前较长一段时间体内就有针对胰岛B细胞自身免疫反应存在，这使预测该病成为可能。有报道通过联合检测多种胰岛B细胞自身抗体〔胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱竣酶抗体(GADA)〕和有关代谢指标〔如静脉葡萄糖耐量试验(IVGTD)能有效预报I型糖尿病一级亲属发病情况，准确率可达80%⑴。预测水平的提高促进了预防研究的发展，现在利用疫苗来预防I型糖尿病已取得很大的进展。美国FDA公布的已进入临床研究阶段的I型糖尿病疫苗已有3种，见表

4、1。Tab1.Vaccinesa^iinstIDDMusedinclinicaltrialandpublishedbyFDANamePhaseStartdatehokt3gl(Ala-Ala)Phase1June2003IBC-VS01Phase1March2003DiaPep277PhaseIIOctober2002其中IBC-VSO1是一种人工合成的无代谢活性的胰岛素,hOKTBKAJa-Ala)是一种人源T细胞表面CD3的单克隆抗体,DiaPep277是根据p277序列合成的多肽。1蛋白多肽类疫苗一般

5、情况下，可以通过免疫注射与疾病相关的自身抗原来治疗自身免疫性疾病。目前已经从IDDM病人血清中检出许多自身抗体，其中重要的有胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IA)、抗热休克蛋白60(HSP60)抗体、抗谷氨酸脱竣酶65抗体(GAD-65抗体)等。由此进一步验证引起IDDM的自身抗原有胰岛细胞表面抗原・512(ICA・512)、胰岛索、HSP60、GAD,此外可能存在的还有胰岛素受体、竣基肽酶H、外周蛋白等。1.1胰岛素相关抗原疫苗胰岛索是一种特异的胰岛B细胞表达抗原，完整的胰岛素分子、胰岛素B链及其上肽段

6、B9-23经适宜途径均能有效预防非肥胖型糖尿病(nomobesediabetic,NOD)鼠BB(biobreeding,BB)鼠发病，如单用胰岛素A链及其肽段则无效。曾用“胰岛细胞休息”理论来解释胰岛素的保护作用，但无法解释口服胰岛素及用不完整胰岛素片段亦有预防作用的原因，因为这种情况下胰岛素无法发挥代谢效应。在NOD鼠口服胰岛素的试验中⑵，发现能诱导产生抗原特异性调节T细胞，主要分泌UM、LlO.TGF-p,在胰岛内抑制Thl型T细胞及其他效应细胞，使IRV-y诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）表达显著下调

7、，炎症胰岛能够分泌足量胰岛素维持血糖正常。现已有一种人工合成的无代谢活性的胰岛素IBC-VSO1进入I期临床试验。1.2谷氨酸脱竣酶（GAD）GAD主要在脑组织和胰岛0细胞的分泌颗粒中表达，有两种异构体：GAD65和GAD67。GAD与I型糖尿病的发生关系密切,尤其是GAD65。在多种B细胞自身抗原中，NOD鼠对GAD65的自身免疫发生得较早。给幼龄NOD鼠（4周龄左右）经腹腔、静脉、胸腺内注射或经鼻吸入GAD65,均能有效预防小鼠糖尿病的发生。Tisch等3给已充分形成胰岛炎的12周龄NOD雌鼠静注GAD6

8、5,亦能有效阻断胰岛的自身免疫病理过程，阻止发病。值得注意的是,GAD的某些肽段对NOD鼠发病有促进和保护的双向作用。给NOD鼠吸入GAD65的4种肽混合物（pl3、p34、p35、p36）能预防发病;给小鼠腹腔注入GAI）65P35亦可显著抑制环磷酰胺加速NOD鼠发病的作用，但经胸腺注入GAD65p34和P35则能促进NOD鼠发病。这说明同一种抗原经不同途径进入体内町被不同的抗原递呈细胞摄取和处理