药理学 药动学

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1、第三章药物代谢动力学chapter3Pharmacokinetics药物代谢动力学（pharmacokinetics）概念：研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。前者主要以文字和图表定性地描述药物在体内的变化过程；后者主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程。药物的体内过程：指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。包括ADME四个连续过程：转运：吸收A、分布D、排泄E位置变化转化：代谢M结构变化药物要从给药部位到达作用部位并引起药物效应，必须首先通过细胞膜。第一节药物的体内过程细胞膜是一种流动性结构，主要由脂质和蛋白质组成，

2、以脂质双分子层为支架，蛋白质镶嵌在其中。由于脂与脂相融，脂溶性药物较容易通过。部分蛋白质构成了贯穿膜内外的孔道和载体，故水和某些非脂溶性小分子药物也能通过。一、药物的（跨膜）转运（一）药物转运的方式1、被动转运⑴简单扩散（脂溶性扩散）⑵滤过（膜孔扩散、水溶性扩散）2、主动转运3、其他转运方式1、被动转运：指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的浓度差势能，势能越大转运动力越大，也称为“顺浓度梯度转运”或“下山转运”，大多数脂溶性药物属于此种转运方式。特点①不需要载体；②不消耗能量（ATP）；③无饱和现象

3、；④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；⑤当可跨膜转运的药物在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。⑴滤过（filtration)：即膜孔扩散。直径小于膜孔的水溶性药物借助于膜两侧的流体静压或渗透压差，经过水性通道被从高压一侧带到低压一侧的过程。如某些药物从肾小球滤过。但分子量大于100-200的药物不能通过。⑵简单扩散（simplediffusion,）也叫脂溶性扩散。药物分子以其脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺着浓度差通过细胞膜的方式。是药物转运最主要的方式。如A、D。水分子运动方向药物分子运动方向影响简单扩散的因素①膜面积(小肠、肺泡）②膜两侧浓度梯度差（吸

4、收、分布）③药物的溶解性:指药物具有的脂溶性和水溶性(如硫喷妥、氨基糖苷)，脂溶性高的易扩散④药物的解离性解离性和离子障（iontrapping)现象解离性：是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。其中非离子型分子可以自由跨膜转运。离子障：离子型分子带正、负电荷，若无相关载体或通道则不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障现象。临床应用的药物多为弱酸或弱碱电解质，在pH不同的溶液中，解离状态不同。根据Handerson-Hasselbalch公式可计算解离药物所占的比例，即“解离度”。Handerson-Hasselbalch公式+[H+][

5、B]弱酸药+[H+][B]Handerson-Hasselbalch公式弱碱药pKa显然，无论弱酸还是弱碱药，当pH-pKa=0时，[离子型]/[分子型]=1，即某药的pKa为该药50%解离时，所在溶液的pH值。pKa由药物的理化性质决定，其大小有时与药物本身属于弱酸还是弱碱无关（本身容易解离出H+成为弱酸药，本身容易俘获H+使溶液中OH-增多即成为弱碱药）。如弱酸药对乙酰氨基酚pKa为9.5，弱碱药地西泮pKa为3.3。（1）当pH－pKa=0时，[A－]/[HA]=1/1[A－]%=[1/（1+1）]×100%=50%（2）当pH－pKa=1时，[A－

6、]/[HA]=10/1[A－]%=[10/（10+1）]×100%=90.9%（3）当pH－pKa=2时，[A－]/[HA]=100/1[A－]%=[100/（100+1）]×100%=99%（4）当pH－pKa=－1时，[A－]/[HA]=1/10[A－]%=[1/（10+1）]×100%=9%计算题：以弱酸性药物为例计算解离度[A－]/[HA]=10PH－pKa解离度[A－]％＝[A－]／（[A－]＋[HA]）％问题1：已知弱酸药丙磺舒pKa=3.4，在pH为1.4的胃液中解离度为多少？在pH为7.4的血液中解离度为多少？是否容易从胃吸收？[A－]/[

7、HA]=10PH－pKa解离度[A－]％＝[A－]／（[A－]＋[HA]）％应用：碱化、酸化体液和尿液通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；如用药碱化尿液使pH变大，则弱酸药的解离度增大而减少原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。如极弱的酸性或碱性药物在生理PH范围内基本上都是非解离的，扩散速度快，PH变化对它们扩散的影响不大。而强酸及强碱性药物在

8、生理PH范围内基本都是解离的，故其不易扩散，PH变化对其影响也不大