生化遗传-李亮

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1、Biochemicalgenetics李亮第九章生化遗传学用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，阐明基因的基本功能及其表达过程。可为某些先天性代谢缺陷和分子病的诊断与治疗提供理论基础。分子病(molecuIardisease)基因突变导致蛋白质分子结构或数量上的异常，从而引起机体功能障碍。遗传性酶病(hereditaryenzymopathy)又称为先天性代谢缺陷(inbornerrorsofmetabolism)，编码酶蛋白质的基因突变引起酶合成障碍，使机体的代谢过程不能正常进行，最终导致疾病。Garrod(1902)提

2、出先天性代谢差错的概念Pauling(1949)提出分子病的概念遗传方式大多数为AR,少数为XR,极少数为AD第1节血红蛋白病遗传性血红蛋白病Geneticdisordersofhumanhemoglobin异常血红蛋白Abnormalhemoglobin,Structuralvariants地中海贫血(地贫)Thalassemias-thalassemia-thalassemia一、血红蛋白分子结构及其基因Hb(Hemoglobin)=α2(非α）2α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构珠蛋白肽链的发育演变人类不同发育阶段的血红蛋白胚胎期胎儿期成

3、人期HbGower1HbFHbA222222HbGower2HbA22222HbPortland22血红蛋白的异常的分子机制1、单个碱基变换(singlebasevariation):置换(substitution)或颠换(transversion)如：HbS(β6谷→缬）β链第6位密码子GAA(GAG)→GUA(GUG)HbA→HbS(一）点突变2、移码突变(frame-shiftmutation)插入或缺失的碱基不是3的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。如：HbTak（基因第146-147密码子之间

4、插入AC）146147（终止密码）苏氨酸CAC插入ACUAA→CAC--ACU--AA...3、密码子缺失或插入(codondeletion/insertion)细胞减数分裂时，同源染色体发生错配和不等交换，导致编码密码子的DNA三联碱基缺失或嵌入。4、无义突变（nonsensemutation)：原密码子→终止密码例：HbMckees-Rock145AAGUAUCACUAA赖----酪----组----终止AAGUAACACUAA赖---终止如HbConstantSpring(HbCS)终止密码谷氨酰胺密码UAA(142)→CAA……α链延长到1

5、72个氨基酸5、终止密码突变(themutationofterminatorcodon)（二）基因缺失和融合基因融合基因（联接基因）(fusinggene)二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合基因。二、异常血红蛋白溶解度降低HbS不稳定血红蛋白HbBristolβ67缬→天O2的亲和力增高HbBristolβ67缬→天O2的亲和力降低HbZurichβ67组→精形成高铁血红蛋白HbMBostonα58组→酪合成速率降低HbCS变异体功能的改变发病原理:β6谷→缬ααβsβsHbS/S正常：CCT-GAG-GAGHbS:CCT-GTG-GAG镰形细胞

6、贫血(sicklecellanemia)即HbS病严重溶血性贫血脾肿大血管阻塞危象剧烈疼痛-不通则痛遗传方式：AR遗传性高铁血红蛋白血症发病机理：形成高铁血红蛋白遗传方式：ADHbM病Thalassemia三、地中海贫血（thalassemia)中国南方不同高发地区人群携带率1~23%地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一地中海贫血的临床特征小细胞低色素性溶血型贫血(中、重度)黄疸肝脾肿大(脾大明显)骨髓扩增发育迟缓合并感染Bart’s水肿胎(α地贫,宫内或出生后半小时内死亡)按合成速率降低的珠蛋白链类型分类α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少β地中海贫

7、血：β链合成减少γ地中海贫血：γ链合成减少δβ地中海贫血：δ和β链合成减少………….分类临床类型类型症状正常人静止型+地贫杂合子无症状轻型（标准型）0地贫杂合子轻度贫血+地贫纯合子血红蛋白H病0地贫和+地贫双重杂合子溶血性贫血HbBart’s胎儿水肿综合征0地贫纯合子胎儿水肿-地贫（AlphaThalassemia）绝大部分地贫是由于珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成HbBart’sγ4HbBart’s胎儿水肿综合征(hydropsfetalissyndrome)(--/--)临床症状：胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不

8、久死于严重水肿。遗传方式：AR重型地贫:胎儿水肿综合征早产死胎或出生前后死亡可导致严重产科并发症无理