生化遗传病ppt课件

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1、生化遗传病Biochemicalgeneticdisorders生化代谢异常所致的疾病，包括合成代谢、分解代谢、代谢调控等。Garrod(1899)针对尿黑酸尿症（AR）提出先天性代谢差错(inbornerrorofmetabolism)的概念Pauling(1949)针对血红蛋白病提出分子病的概念所有生化遗传病都是分子病遗传方式：大多数为AR,少数为XR,极少数为AD,XD要求：发病机制、临床表现、遗传方式Biochemicalgeneticdisorders种类血红蛋白病血浆蛋白病(血友病)酶蛋白病受体蛋白病膜转运载体蛋白病药物反应的遗传基础血红蛋白病血红蛋白分子结构及其遗传控

2、制血红蛋白变异体与血红蛋白病珠蛋白生成障碍综合征（地中海贫血）血红蛋白分子结构及其遗传控制血红蛋白分子结构及其类型Hb(Hemoglobin)=α2(非α）2α链141aa非α链146aaHumanα-andβ-globinclustersa1anda2genesdifferslightlyoverthe5'untranslatedregionsandtheintrons,buttheydiffersignificantlyoverthe3'untranslatedregions.16pter—p13.2136aa:Gγ(gly甘)、Aγ(Ala丙)11pter-p15.4珠蛋白

3、肽链的发育演变不同时期血红蛋白的组成血红蛋白变异体与血红蛋白病血红蛋白变异体由血红蛋白变异体导致的血红蛋白病血红蛋白变异体血红蛋白结构变异的机制单个碱基变换:①错义突变;②无义突变;③终止密码突变密码子缺失或插入移码突变融合突变（产生融合基因）血红蛋白结构变异的机制单个碱基变换(singlebasevariation)错义突变(missense)：HbS(β6谷→缬）β链第6位密码子GAA(GAG)→GTA(GTG)无义突变(nonsense)：HbMckeesRorksβ145UAU(酪)→UAA（NMD机制）终止密码突变：HbConstantSpringα142UAA(终止密码

4、)→α142CAA(谷氨酰胺)直到173位出现下一个终止密码为止，α链延长到172个氨基酸。血红蛋白结构变异的机制密码子缺失或插入(codondeletion/insertion)如:HbLeidonβ6谷→0HbLyonβ17赖→0,18缬→0HbGradyα116-118插入谷→苯丙→苏血红蛋白结构变异的机制移码突变(frame-shiftmutation)插入或缺失的碱基不是3的倍数，造成突变部位以后的密码子均要发生改变，导致移码突变。如：HbTak的β基因第146-147密码子之间插入AC终止密码146147苏氨酸CAC插入ACUAA→CAC--ACU--AA...血红蛋白

5、病分子基础融合突变/融合基因(fusiongene)二种非同源基因的部分片段拼接，称为融合基因。血红蛋白变异体功能的改变溶解度降低HbS不稳定血红蛋白HbBristolβ67缬→天O2的亲和力增高HbBristolβ67缬→天O2的亲和力降低HbZurichβ67组→精形成高铁血红蛋白HbM(Boston)α58组→酪合成速率降低HbCS由血红蛋白变异体导致的血红蛋白病共同的临床表现溶血性贫血青紫红细胞代偿性增多症镰形细胞贫血(sicklecellanemia)HbS病发病机制：β6谷→缬ααβsβsHbS/S正常：CCT-GAG-GAGHbS：CCT-GTG-GAGHbCβ6谷→

6、赖与HbSβ6谷→缬属等位变异，这2个珠蛋白基因称为真等位基因(eualleles)；异位变异则称为异等位基因(heteroalleles)。HbS病临床特征：严重溶血性贫血、脾肿大、血管阻塞危象、剧烈疼痛遗传方式：AR血红蛋白病HbM遗传性高铁血红蛋白血症发病机制：HbM(Boston)α58组→酪临床特征：青紫、无贫血继发性红细胞增多遗传方式：AD珠蛋白生成障碍综合征α珠蛋白生成障碍综合征或α地中海贫血(α-thalassemia)缺失型突变型β珠蛋白生成障碍综合征或β地中海贫血(β-thalassemia)缺失型突变型α地中海贫血缺少1-4个α基因α0地中海贫血(--/--)

7、HbBart’s胎儿水肿综合征(hydropsfetalissyndrome)发病机制：HbBart’s(γ4)α地中海贫血缺失型α0地中海贫血临床症状：胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。（Hbγ4）遗传方式：ADα地中海贫血α+地中海贫血HbH病(--/α-)HbH(β4)达4%-30%低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大α地中海贫血性状(--/αα或α-/α-)轻度小细胞性贫血α地中海贫血静止型携带者(αα/α-)无临床症状β地中海贫血重型