人类生化遗传病1

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1、第九章人类生化遗传病主讲：罗大极副教授医学遗传学系本章节重点分子病的概念异常血红蛋白病及发病机制地中海贫血及发病机制酶蛋白病分子病(moleculardisease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。1.运输性蛋白病2.凝血及抗凝血因子缺乏症3.免疫蛋白缺陷病4.膜转运蛋白病5.受体蛋白病6.胶原蛋白病第一节分子病一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。每个亚单位

2、由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。构成血红蛋白的珠蛋白肽链有7种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和一对非α链组成，α链(α和ζ)由141个氨基酸组成，非α链(β,γ,δ和ε)由146个氨基酸组成。02468出生2468妊娠月龄生后月龄10080604020肽链(%)δζεααγβ血红蛋白M病血红蛋白M症：又称高铁血红蛋白症，为AD遗传病。α87组β92组(一)α珠蛋白基因簇二、人类珠蛋白基因簇1215’3’16p13.33~p13.11(二)β珠蛋白基因簇11p15.5εGAψ1δβ5’3’三、血红蛋白

3、病的分类(一)异常血红蛋白病：由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。(二)地中海贫血：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。(一)异常血红蛋白病1.镰状细胞贫血2.血红蛋白M病国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过750种。ASyllabusofHumanHemoglobinVariants(1998)2ndEdition,byTitusH.J.Huismanetal.1.单个碱基替换2.移码突变3.整码突变4.融合基因5.终止密码突变&无义突变1.单个碱基替换目前发现的异常血红蛋白病绝大

4、多数是由于DNA上的单个碱基发生替换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。HbS(镰状细胞贫血)β链谷氨酸6缬氨酸GAG→GTGHbE(中国人比较常见)β链谷氨酸26赖氨酸GAG→AAG2.移码突变移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。HbWayneα链UCC(138位)丢失一个“C”142位终止密码子变为可读密码，肽链延伸到147位。中国的一种0地中海贫血β链第71和72位密码子间插入一个“A”导致翻译提前终止，不能形成β链。3.整码突变整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。HbGradyα

5、链第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe以后的氨基酸都是正常的。4.融合基因HbLepore非α链由δ、β链连接而成。融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。εGγAγψ1δβ5’3’HbLepore非α链由δ、β链连接而成。融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。δβδβδβδβLepore反Lepore(二)地中海贫血国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明，全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过300种。1.α地中海贫血——基因缺失2.β地中海贫血——点突变引起转录、翻译障碍和转录产物

6、加工缺陷α地中海贫血(α地贫)1.α链完全不能合成者，称为0地贫2.尚有部分α链合成者，称为＋地贫重型：0/0、＋/＋、0/0、0/＋轻型：＋/A、0/A、0/Aβ地中海贫血(β地贫)1.β链完全不能合成者，称为0地贫2.尚有部分β链合成者，称为＋地贫血友病血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。1.甲型血友病：XR，凝血因子Ⅷ缺乏男性发病率约为1/10,000，主要临床症状表现为反复自发性或在轻微损伤后出血不止。凝血因子Ⅷ基因定位于Xq28。基因跨度超过186kb，由26个外显子(7

7、kb)和25个内含子(177kb)组成，编码2351个氨基酸残基。2.乙型血友病：XR，凝血因子Ⅸ缺乏凝血因子Ⅸ基因定位于Xq27。基因长34kb，由8个外显子和7个内含子组成，编码461个氨基酸残基构成的FⅨ前体。胶原蛋白病胶原蛋白病(collagendisease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。Pro1(Ⅰ)基因17q21.3-q22Pro2(Ⅰ)基因7q21-q22.1Pro1(Ⅱ)基因12q14.3Pro1(Ⅲ)基因2q21-q32.3Pro1(Ⅳ)、Pro2(Ⅳ)基因13q34Pro2(Ⅴ)基因

8、2q31-q32.3Pro1(Ⅵ)、Pro2(Ⅳ)基因21q22.3Pro