《人类生化遗传病》PPT课件

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1、第八章人类生化遗传病分子病酶蛋白病(先天性代谢缺陷)DNAmRNA蛋白质或酶→→分子病（moleculardiseases）由于基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病。第一节分子病1949年Pauling提出分子病的概念血红蛋白病血浆蛋白病胶原蛋白病受体蛋白病膜转运蛋白病分子病(根据异常蛋白的功能和分布分为)血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病。一血红蛋白病(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化珠蛋白血红素:ζ、α链，1

2、41个aa组成:ε、Gγ、Aγ、δ、β链，146个aa组成。血红蛋白HB2条类α链2条类β链不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白血红蛋白组成血红蛋白的肽链发育阶段HbGower1ζ2ε2胚胎HbGower2α2ε2胚胎HbPortlandζ2Gγ2，ζ2Aγ2胚胎HbFα2Gγ2，α2Aγ2胎儿HbAα2β2成人HbA2α2δ2成人ζεβγαδ02468出生246810080604020肽链（%）妊娠月龄出生月龄胚胎早期：HbGower1ξ2ε2HbGower2α2ε2HbPortlandξ2γ28周以后：HbFα2

3、γ2占优势36周后：β急速上升，γ速度下降出生3个月后：HbA占优势在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出现，并且有规律地相互更替。α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇：控制类α链合成：控制类β链合成(二)、人类珠蛋白基因的结构与表达珠蛋白基因α基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个α基因，1个ξ基因，以及2个假基因ψξ、ψα1；基因排列顺序为：5′-ζ-ψζ-ψα1-α2-α1-3′，总长度为30kb。每个α基因有3个外显子和2个内含子。IVS1IVS25′3′3132991001415′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎

4、儿期和成人正常二倍体细胞有4个α基因16p13.33→P13.11：位于11号染色体短臂，每条染色体上有ε、Gγ、Aγ、ψβ1、δ、β，总长度为70kb，每个基因排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-ψβ-δ-β-3′，总长度为70kb，β基因有3个外显子和2个内含子。β基因簇IVS1IVS25′3′30311041051465′εGγAγψβδβ3′胚胎期成人期胎儿期正常二倍体细胞有2个β基因β基因的表达效率是α基因的2倍11P15.5在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。发育阶段血红蛋白血红蛋白

5、合成场所胚胎HbGower1卵黄囊胚胎HbGower2卵黄囊胚胎HbPortland卵黄囊胎儿HbF肝脾成人HbA骨髓成人HbA2骨髓异常血红蛋白病:珠蛋白生成障碍性贫血:（地中海贫血）由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常。珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低，导致α链与非α链合成不平衡。血红蛋白病(三)、血红蛋白病的种类（hemoglobinopathy)1异常血红蛋白病(abnomalhemoglobin)镰状细胞贫血症（HBS）血红蛋白M病（HBM）不稳定血红蛋白病氧亲和力异常

6、血红蛋白病异常血红蛋白病镰状细胞贫血症镰刀型贫血症的发生率为8/100000遗传方式：ARHBS两种形式①纯合子状态即镰状细胞贫血；②杂合子状态镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中，主要见于非洲黑人杂合子状态者占非洲黑人的20%美国黑人群的8%生化遗传病镰形细胞贫血(sicklecellanemia)HbAHbSGTGATCTGCATCCTCGAGGAGGTGATCTGCATCCTCGTGGAGβ6GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸HBA→HBS镰状细胞贫血O2HbAHbS镰状细胞贫血这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血

7、管，加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。β6GAG→GTG谷氨酸→缬氨酸,HBA→HBS,血红蛋白的溶解度下降在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构)红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)机制:僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。血红蛋白M病产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr),使血红素固定在高铁状态，影响携氧

8、能力，使组织细胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。遗传方式：ADHBA→HBM生化遗传病HbBristol不稳定血红蛋白病发病机理：HbBristolβ67Val→Asp易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大遗传方式：AD(1)、置换突变错义突变：β6GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸，如镰状细胞贫血症。终