肺动脉高压发病机制的探究

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1、延伸阅读肺动脉高压发病机制的探究肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性升高,最终导致患者右心衰竭而死亡的临床病理生理综合征，其病理变化包括肺血管收缩、内膜增生和重构、体内血栓形成，发病机制极为复杂，许多环节仍然不明确，有待于深入研究。且七成多患者是年轻人，通常愈后较差，在西方国家，肺动脉高压已成为逐渐得到重视的一大类心血管疾病。有关肺动脉高压发病机制的研究也成为了国内外的学术热点。以往的研究表明，在肺动脉高压形成过程中，以下3种途径起着重要的作用：①花生四烯酸途径：导致前列腺素I2降低，血栓素A2升高，

2、引起血管平滑肌细胞收缩。②NO途径：NO合成减少，cGMP水平降低，平滑肌细胞收缩。③内皮素途径：内皮素引起平滑肌细胞收缩。最近的研究表明，一些细胞因子、信号通路、基因表达、离子通道功能等发生改变后，血管内大量异常增殖反应，导致了不可逆性肺血管的重构、肺动脉高压形成的结局，而且它们之间并不是独立的，有很多的相互作用。下面就近年来研究较多且热门的机制予以概述。1、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，serotonin，5-HT)已有研究证实，一些减肥药物，如右芬氟拉明、阿米雷司及其衍生

3、物可以促进5-HT的释放，抑制5-HT再摄取及降解，可提高血浆中游离的5-HT的浓度。而服用这些药物的人群，发生肺动脉高压的概率较未服用药物的人群大得多。故而针对5-HT展开了大量的研究。55-HT是一种在哺乳动物大脑皮质层及神经突触内含量很高的单胺类神经递质。在外周组织，5-HT是一种强血管收缩剂。主要由肠道内肠嗜铬细胞分泌，首先经过肝脏代谢经血流到达肺，最后进入体循环。正常生理条件下血浆中游离的5-HT浓度较低，约l～2nmol／L。当低氧、炎症等刺激时，血小板可大量释放5-HT与受体结合或通过

4、转运体进入细胞内而引发病理反应。有研究表明，在肺部5-HT主要与肺血管平滑肌细胞(PASMC)上的5-HTIB／1D及5-HT2A受体结合，进而引起肺血管收缩。细胞膜上的5-羟色胺转换体(SERT)可以把5-HT转入PASMC内，以促进细胞有丝分裂，进而引起PASMC增殖。而肺中小动脉平滑肌增殖是引起肺血管阻力增加、肺动脉压升高的主要原因。2、低氧诱导因子-1(hypoxiainduciblefactor1，HIF-1)低氧诱导因子-1（HIF-1）是由HIF-1α和HIF-1β亚基组成的异源二聚体

5、转录因子。现已证实，HIF—l是机体细胞在低氧环境中产生的一种结合DNA蛋白质因子，能够调节的目的基因包括；促红细胞生成素（EPO）、血管内皮生长因子（VEGF）、NO合酶（iNOS）、血红素氧化镁-1（HO-1）、糖酵解酶等，是一种重要的肺动脉对缺氧反应的中介物。这些基因的表达和肺动脉高压的形成密切相关。其中血管内皮生长因子在肺血管重构时，作为低氧诱导因子-1的下游基因，可被大量激活。且已有研究表明，正常条件下，各组织HIF-1α的表达甚少，而低氧环境时，则表现为时间和低氧程度依赖性升高。总之，H

6、IF-1调控的各种低氧反应基因在低氧性肺动脉高压形成过程中极为重要，它的存在是影响该病理过程的关键。53、骨形成蛋白Ⅱ型受体基因(BMPR2)BMPR2基因定位于染色体2q33，全长约100kb，由13个外显子和12个内含子组成，其配体为骨形成蛋白(BMP)D-2J。近年发现Ⅱ型BMP受体(BMPR2)基因突变是家族性肺动脉高压(FPAH)和特发性肺动脉高压(IPAH)的重要病因，50％一69％的FPAH患者及26％的IPAH患者存在BMPR2基因外显子突变引起。此外，在其他因素导致的肺动脉高压(服

7、用食欲抑制药物、肺静脉闭塞和先天性心脏病等)患者也发现了BMPR2基因突变。但也有研究显示在没有BMPR2基因外显子突变的情况下，FPAH和IPAH患者的肺血管内皮细胞BMPR2基因表达低下。启动子区是基因表达的主要调控区域，FPAH和IPAH患者可能会存在BMPR2基因启动子突变而导致BMPR2／BMP信号传导通路异常，从而引起肺动脉内皮细胞及平滑肌细胞增殖／凋亡的调节功能异常，最终诱发肺动脉高压。4、MicroRNA-328MicroRNA(miRNA)是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸

8、的非编码单链RNA分子。成熟的miRNA在一些其他蛋白的协助作用下与目标mRNA结合，从而抑制目标mRNA翻译成蛋白质。目前已发现的miRNA有1000多种，他们在不同领域控制生命活动的各个环节。最新研究表明，MicroRNA-328是调节缺氧性肺动脉高压发生的一类重要的调节因子。MicroRNA-328主要分布在肺动脉血管的平滑肌细胞中且缺氧能够明显的抑制其表达，进一步的实验验证了M5icroRNA-328通过调节胰岛素生长因子1受体（IGF1R）诱导了缺氧性肺动脉