外来化合物致癌作用及其评价

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1、内容提要第七章外来化合物致癌作用及其评价第一节概念第二节化学致癌物及其分类第三节致癌作用的机理第四节致癌作用的影响因素第五节食品中化学物的化学致癌作用第六节外来化合物致癌作用及其评价第一节致癌物的概念及其分类一、致癌物的概念1、化学致癌物指能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。2、化学致癌作用指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。3、直接致癌物有些致癌物可以不经过代谢活化就具有活性，称为直接致癌物。4、前致癌物大多数致癌物必须经过代谢活化才具有致癌活性，这些致癌物称为前致癌物。5、近致癌物在活化过程中接

2、近终致癌物的中间产物称为近致癌物。6、终致癌物经过代谢转化最后产生的活性代谢产物称为终致癌物。第二节化学致癌物的分类一、化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物。二、化学致癌物分类化学致癌物的种类繁多,分类方法不尽相同.先介绍常用的分类方法.一、根据致癌作用分类1、组1对人类是致癌物。即对人类致癌性充分的。2、组2对人类是很可能或可能致癌物。3、组2A对人类很可能是致癌物，但对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。4、组2B对人类可能是致癌物，但对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据也并不充分。5、

3、组3现有的证据不能对人类致癌性进行分类6、组4对人类可能是非致癌物二、根据化学致癌物作用机制分类（一）遗传毒性致癌物1．直接致癌物这类物质绝大多数是合成的有机物。包括有内酯类如β-丙烯内酯等；烯化环氧化物如1，2，3，4-丁二烯环氧化物；亚胺类；硫酸酯类；芥子气和氮芥；活性卤代烃类等等。（二）非遗传毒性致癌物这一类致癌物经过致突变试验证明，不能与DNA发生反应。1．促癌剂如佛波酯(TPA)是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂；苯巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用。2．细胞毒物能导致细胞死亡的物质可

4、引起代偿性增生，以至发生肿瘤。如氮芥三乙酸使锌进入肾脏，由于锌的毒性，造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。3．激素雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使这些器官的肿瘤形成增多。如孕妇使用雌性激素（已烯雌酚）保胎可能使其女儿在青春期发生阴道透明细胞癌。有些物质不是激素，但干扰内分泌系统而致癌，如3-氨基三唑诱发大鼠甲状腺肿瘤与干扰甲状腺素合成有关。4．免疫抑制剂如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。5．固态物质动物皮下包埋塑料后，经过较长的

5、潜伏期，可导致肉瘤形成。石棉在人和动物的胸膜表面可引起胸膜间皮瘤。石棉和其他矿物粉尘，如铀矿或赤铁矿粉尘，可增强吸烟致肺癌的作用。6．过氧化物酶体增生剂能使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质都可诱发肝肿瘤。如降血脂药安妥明、降脂异丙酯、增塑剂邻苯二甲酸酯和有机溶剂1，1，2-三氯乙烯。（三）暂未确定遗传毒性的致癌物有不少致癌物未能证明损伤DNA，但又对其作用所知有限，不足以归入非遗传毒性致癌物一类。如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烃和烯烃等。另外，硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和噻吡二胺等都有致癌性。2011-10

6、-20-12#第三节致癌作用的机理化学致癌机制可分为两类：一是造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制；另一是对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒性机制。一、DNA加合物（DNAadducts）造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制，主要与DNA发生作用，其结果是DNA加合物的形成。二、DNA修复与化学致癌机体对DNA损伤相应发展了多种形式的修复机制，即有多种酶持续地监视着基因组的完整性，并十分有效和精确地修复各类损伤。修复的目的是将受损的部分去掉，再补上被除去部分的空缺。DNA修复有两种后果：正确修复：使机体内受损

7、的DNA完全回复原有的结构和功能。错误修复：指经修复的DNA部分仍可能在结构和功能上有缺陷。通常，经错误修复的细胞，尽管能够生存并保持了部分功能，但其代价是出现突变。三、癌症相关基因1．癌基因癌基因(oncogene)指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用。癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。（1）生长因子：EGF、TGF、gp30、p75、NAF、NDF、heregulin，sis（PDGF）、

8、hst(KS-3)、FGF-5、FGF-6、IGF-Ⅱ、eck（2）生长因子受体或受体同源物：erbB-1、erbB-2、HER-2／neu、erbB-fms、ret、mas、trk、met、dbl、kit、eek、elk、eck、Ha-ras、Ki-ras、N-ras、gsp、gipC蛋白（3）膜结合或细胞浆酪氨酸蛋白激酶：obl、BCR-abl、src、fps/fes