化学致癌作用及其评价

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1、第七章食品中化学物质致癌作用及其评价目的与要求1.掌握基本概念2.掌握化学致癌物的分类3.掌握癌变多阶段学说4.熟悉化学致癌物的评定5.掌握哺乳动物致癌试验设计的基本点6.了解化学致癌过程的阻断第一节概述一、癌症发病情况癌症是一种全身性疾病。癌不但可以恶性膨胀，还能扩散和转移，严重威胁人类健康和生命。“癌症正在成为人类第一杀手”。全世界每年因癌症死亡的人数高达1000多万人。世界卫生组织（WHO）发表的资料指出，根据目前癌症的发病趋势，2020年全世界癌症发病率将比现在增加50％，全球每年新增癌症

2、患者人数将达到1500万人。一、癌症发病情况目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者为120万人；其次是乳腺癌，每年新增大约100万名患者；随后依次是肠癌(94万人)、胃癌(87万人)、肝癌(56万人)、宫颈癌(47万人)、食道癌(41万人)等。其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌，分别占癌症死亡人数的17.8％、10.4％和8.8％。一、癌症发病情况人类癌症有80%～90%由环境因素引起。化学因素是人类肿瘤的主要病因，在环境因素引起的肿瘤中，其中80%以上为化学因素所致。二、研究致癌物的历史

3、1775年——英国Pott阴囊癌（煤焦油）1895年——德国Rehn膀胱癌（染料厂）1915年——日本山极和市川试验性皮肤癌（煤焦油）1922年——英国Kennway动物皮肤癌（多环芳烃）1954年——英国Case职业性膀胱癌（β-萘胺和联苯胺）三、相关基础概念癌（cancer,carcinoma）：指组织或细胞摆脱了体内平衡，相对自主生长，不断分裂而形成的危害机体的新生物。在毒理学中，“癌”的含义应包括上皮的恶性变(癌)、间质的恶性变(肉瘤)及良性肿瘤。三、相关基础概念化学致癌作用(chemic

4、alcarcinogenesis)：是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的作用。化学致癌物(chemicalcarcinogen)：是指具有化学致癌作用的化学物质。第二节化学致癌物的分类一、按致癌作用机制分类（一）遗传毒性致癌物(genotoxiccarcinogens)（二）非遗传毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)1.直接致癌物(directcarcinogen)2.间接致癌物(indirectcarcinogen)3.无机致癌物这类化学物质进入机体后，不

5、需体内代谢活化，其原型就可与遗传物质（主要是DNA）作用而诱导细胞癌变。这类化学致癌物为亲电子剂，可与细胞大分子的亲核中心发生共价结合。大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子的亲核中心发生共价结合的能力，进入机体后需经过代谢活化生成亲电子的活性代谢物，而作用于细胞大分子发挥致癌作用。此类致癌物称为间接致癌物。有些无机元素由于其放射性而致癌，如氡、铀、钋、镭等。有些可能是亲电子剂，但有些是通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA的改变，如金属镍、铬。（一）遗传毒性致癌物(genotoxiccarc

6、inogens)遗传毒性致癌物进入细胞后作用于遗传物质（主要是DNA），通过引起细胞基因的改变而发挥致癌作用。（二）非遗传毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)这类物质不直接作用于遗传物质。1.促长剂2.内分泌调控剂3.细胞毒剂4.过氧化物酶体增殖剂5.免疫抑制剂6.固态物质7.助癌物（二）非遗传毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)1.促长剂（promoter）促长剂本身不能诱发肿瘤，只有作用于引发细胞才表现其致癌活性；通常是非致突变物，不与DNA

7、发生反应；促长剂通常具有阈剂量。引发细胞：在引发剂的作用下发生了不可逆的遗传性改变，但其表型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。（二）非遗传毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)2.内分泌调控剂主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。雌激素：乙烯雌酚、雌二醇雄激素：睾酮抗甲状腺物质：硫脲、某些磺胺类药物（二）非遗传毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)3.细胞毒剂具有细胞毒性的化学物，可通过引起细胞死亡，导致细胞代偿性增生而引

8、发肿瘤。一些氯代烃类促癌剂的作用机理可能与细胞毒性作用有关。（二）非遗传毒性致癌物4.过氧化物酶体增殖剂(peroxisomeproliferator)有一类化合物可引起肝脏过氧化物酶体增殖，称之为过氧化物酶体增殖剂。已发现的过氧化物酶体增殖剂有降血脂药物安妥明、增塑剂二-（2-乙基己基）邻苯甲酸酯和有机溶剂1,1,2-三氯乙烯。有关过氧化物酶体增殖剂致癌机制尚未完全阐明，目前理论有：①引起氧化物酶体增多，导致细胞内氧自由基过量生成，造成DNA氧化损伤，而启动致癌过程；②通过短期“