第七章 致癌作用及其评价

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1、第七章外来化合物致癌作用及其评价癌：是肿瘤的一种，指机体出现的生长速度超过正常组织的一块异常组织。 肿瘤可分为恶性肿瘤和良性肿瘤。近几十年来，化学致癌问题引起了广泛的关注。国际癌症研究所在1970年左右指出，80％～90％的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90％以上。Doll和Peto于1981年报告了归因于环境因素的癌症死亡的百分率(范围)；烟草30％(25％～40％)，酒精3％(2％～4％)，饮食35％(10％～70％)，食品添加剂＜1％，生殖和性行为7％(1％～13％)，职业4％，污染2％，工业产品＜1％，药品和医学处置1％，地球物理因素(包括紫外线等)3％，感染

2、10％，未知7％。其中，化学因素约占77％。化学致癌(chemicalcarcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的化学物质称为化学致癌物(chemicalcarcinogen)。与对照组相比，机体对致癌物可能有下列一种或数种反应形式：A、相同类型的肿瘤发生率增加B、发生对照组未出现的肿瘤类型C、肿瘤潜伏期缩短D、平均肿瘤数增加第一节化学致癌机理一、体细胞突变说（基因机制）二、非突变说（基因外机制）据推测癌细胞可能有300个以上的基因发生了改变。至今，已有超过50个显性癌基因被鉴定；当然，肯定还存在许多未被鉴定的肿瘤相关性基因。例如

3、：Test等(1991)在一组小细胞肺癌中观察到100多种异常。尽管其中的许多异常可能不代表对癌症的发生产生影响的基因，但一些异常却可能代表着尚未鉴定的肿瘤相关基因。有关参与细胞信号传导、增殖和维持DNA保真度基因的研究也提示，它们的改变可能影响到细胞的增殖与突变，甚至致癌过程。多种实验方法已经证实癌细胞和相应的正常细胞之间在基因水平上存在差异。一、体细胞突变说（基因机制）一、体细胞突变说（基因机制）1、目前，支持体细胞突变学说的证据:同一个肿瘤的各个细胞大多数具有单克隆性，说明一个肿瘤起源于一个突变了的单细胞。具有DNA的修复缺陷的遗传性疾病患者，易发生肿瘤。有些肿瘤可遗传给后一代，

4、如肾胚胎瘤、视网膜神经胶质瘤。不少类型肿瘤的癌细胞都发现有特异性染色体畸变。使用Ames试验测试175种已知致癌物，结果157种为阳性反应（89.7％），又在测试125种非致癌物时，有109种（87.2％）为阴性结果。下表列出了人类的已确认或预期可影响肿瘤发生的部分基因2、癌基因癌基因（oncogene）是在研究病毒致癌时发现的。某些病毒携带有能致癌的遗传信息，即病毒癌基因，简称V-onc。其直接或经过逆转录后，整合于宿主细胞的基因组，从而发挥其致癌作用。正常细胞中，也存在着核酸水平及蛋白质产物水平的与病毒癌基因高度相似的DNA序列，称为原癌基因，简称C-onc。在正常细胞中，C-on

5、c的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并对机体的生长发育具有作用。正常细胞中的C-onc必须经过激活，才能导致细胞的恶性转化。原癌基因的激活：原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，基因本身或其调控区发生了变异，导致基因的过度表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。如在肝癌中cyclinA过度表达，在乳腺癌中常有cyclinA、B、D1、E等过度表达。细胞癌基因活化方式有：基因突变；外源基因插入；染色体易位与基因重排；基因丢失；DNA甲基化程度降低等3、肿瘤抑制基因也称抗癌基因可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状表达，只有当其自己不能表达或其基因产物去活化才允许肿瘤性状的表达。肿

6、瘤抑制基因要获得转化活性，两个等位基因编码区内都需发生灭活性损伤（包括等位基因丢失和编码区灭活性突变）。第一个被发现的肿瘤抑制基因是人类视网膜神经胶质瘤基因（Rb）。值得注意的是，有一些基因，本身是肿瘤抑制基因，但其若发生突变，则成为癌基因，并具有使细胞获得无限生长的能力。3、肿瘤抑制基因例如：p53是人类肿瘤中分布最广泛的一种突变的肿瘤抑制基因。直到1989年才知道其癌基因的作用实际上是突变型p53基因的作用，而野生型p53是一种肿瘤抑制基因。p53基因定位于17号染色体。正常的p53蛋白（野生型）存在于核内，在脱磷酸化时活化，有阻碍细胞进入复制周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌

7、和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达，而丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。肿瘤抑制基因1.功能不清楚，但可能涉及生长和分化(负调节?)2.存在基因家族3.在癌中被灭活或丢失4.因染色体丢失、染色体缺失、点突变、转换等而灭活5.有明显证据涉及遗传癌和非遗传癌致癌过程中涉及的两组基因比较原癌基因1.涉及细胞生长和分化2.存在基因家族3.在癌中被活化或扩增4.因点突变、染色体易位或基因扩增而活化5.几乎没