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《阿法骨化醇合成的新方法_陈阳生》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。
1、ChineseJournalofNewDrugs2005,Vol.14No.12中国新药杂志2005年第14卷第12期药物化学阿法骨化醇合成的新方法陈阳生,任莉,翟翠云(青岛海尔药业有限公司研发中心,青岛266103)[摘要]目的:合成阿法骨化醇。方法:以维生素D3为原料,经酯化、关环、氧化、开环、水解5步反应合成目标化合物。结果:本方法避开了光照反应,产物总收率为17.2%。结论:本方法提高了收率,操作安全,适合于工业化生产。[关键词]阿法骨化醇;药物合成;维生素D3[中图分类号]R914.5;R977.24[文献标识码]A[文章编号]1003-3734(2005)12-
2、1441-03SynthesisofalfacalcidolCHENYang-sheng,RENLi,ZHAICui-yun(R&DCenter,HaierPharmaceuticalCo.,Ltd.,Qingdao266103,China)[Abstract]Objective:Tosynthesizealfacalcidol.Methods:UsingVitaminD3asastartingmaterial,thealfacalcidolwassynthesizedvia5chainchemicalreactionsincludingesterifation,cycli
3、zation,oxidation,ringopeningreactionandhydrolysis.Results:Thetotalyieldofalfacalcidolwithoutaphotochemicalstepwas17.2%.Conclusion:Thisnovelsyntheticprocessmightbeusedforpharmaceuticalmanufacture.[Keywords]alfacalcidol;synthesis;vitaminD3阿法骨化醇(alfacalcidol,1)化学名为9,10-开环始有国产品上市,主要有片剂(重庆第六制药厂
4、等)胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β-二醇,最早由美国及胶丸(青岛海尔药业有限公司等)2种剂型。[1,2]骨保健国际公司(BoneCareInternational)研制,并先文献报道的阿法骨化醇合成方法有多种,其后在以色列(1979年)、德国(1979年)、日本(1982中被各制药厂家普遍采用的方法是以维生素D3为年)、意大利(1985年)获得批准上市。现丹麦Leo制起始原料,经酯化、关环、氧化、开环、水解等5步反药公司的产品在世界各国均有销售,多用于因维生应得到阿法骨化醇,生产周期约为1个月,收率约为素D代谢障碍而引起的钙代谢紊乱。临床用于骨10%～15
5、%。本实验参考相关文献[3～5],设计出新质疏松症、慢性肾功能不全、甲状旁腺功能减退症、的分离纯化方法,简化了纯化工艺,缩短了生产周期,抗维生素D佝偻病、骨软化症等。我国从1997年开降低了成本,总收率约为17.2%,合成路线见图1。图1阿法骨化醇的合成路线—1441—ChineseJournalofNewDrugs2005,Vol.14No.12中国新药杂志2005年第14卷第12期至干,得浅黄色泡沫状物质,柱层析[柱层层析硅胶,实验部分乙酸乙酯-环己烷(1∶8)为洗脱剂]分离纯化,减压浓熔点采用X4显微熔点测定仪测定,温度计未经缩后得白色泡沫状物5(2.4g,收率53.
6、5%)。MS+校正。红外吸收光谱采用Perkin-Elmer983型红外分(EI)(mz):442(M)。光光度计。紫外吸收光谱采用Shimadzu-265紫外51α-OH维生素D3(1)的合成吸收光谱仪。核磁共振谱采用VarianUnity500核磁在500mL的三口瓶中加入化合物5(2.4g,共振仪测定。质谱采用VGZebSpec质谱仪测定。0.005mol),5%的氢氧化钠甲醇溶液20mL及甲醇1维生素D3对甲苯磺酸酯(2)的合成200mL,室温搅拌3h,反应液以1500mL乙酸乙酯将维生素D310g(0.026mol)和对甲苯磺酸酰氯萃取,有机层水洗至中性后以无水硫
7、酸镁脱水,过滤,减压浓缩至干得浅黄色固体,以乙酸乙酯-正己12g一起加入反应瓶中,以50mL吡啶完全溶解,混烷(1∶3)重结晶,滤集结晶,40℃真空干燥2h得白匀后置于冰箱(2～4℃)中放置48h。加入20g冰块色针状结晶1(1.7g,收率78.3%)。mp:138～和100mL饱和碳酸氢钠溶液,搅拌15min以分解过139℃,UV:λmax=265(ε17469);211nm,λmin=227量的对甲苯磺酰氯。以1500mL乙酸乙酯萃取。有-1机层分别以3%稀盐酸(500mL×2),饱和碳酸氢钠nm。IRυ(cm
