三氧化二砷对慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药细胞株生长抑制作用的研究

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1、三氧化二砷对慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药细胞株生长抑制作用的研究哈尔滨血液病肿瘤研究所邱林王晓丹研究背景伊马替尼(IM)在治疗慢性粒细胞白血病(CML)中的耐药问题耐药性产生的原因BCR-ABL激酶区域突变BCR-ABL扩增/过度表达Ph+克隆进展降低药物剂量α-1酸性糖蛋白的分泌耐药基因MDR1的产生YT315IE255KM315T如何克服耐药性寻找其它靶向治疗药物，对于国内患者尤为重要As2O3As2O3在治疗难治和复发的急性早幼粒白血病（APL）领域已取得很好的疗效。As2O3通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤

2、生长已经得到大家的公认。已有大量学者报道有关As2O3对CML细胞株的抑制作用。研究目的探讨As2O3在体外对IM耐药bcr-abl突变细胞株的生长抑制作用。实验材料细胞株：bcr-abl野生型细胞株IM耐药细胞株32Dp21032Dp210M24432Dp210G250E32Dp210Q252H32Dp210Y253F32Dp210Y253H32Dp210E255K32Dp210E255V32Dp210F311L32Dp210T315I32Dp210F317L32Dp210M351T32Dp210E355

3、G32Dp210L387M32Dp210H396P32Dp210H396R实验结果As2O3对耐药突变细胞的生长抑制作用As2O3诱导细胞的凋亡As2O3抑制酪氨酸激酶磷酸化IM和As2O3分别作用bcr-abl野生型和IM耐药突变细胞株的IC50值CelllineIMAs2O3IC50值倍数IC50值倍数32Dp2100.413±0.01512.783±0.565132Dp210T315I＞10>24.2110.883±0.1030.32432Dp210M244V0.617±0.0211.4930.617

4、±0.0210.22132Dp210G250E3.287±0.0757.9641.06±0.0780.37832Dp210Q252H1.86±0.1314.4960.55±0.0260.19732Dp210Y253H9.432±0.46722.8380.51±0.010.18232Dp210Y253F2.433±0.3765.8930.517±0.0120.19432Dp210E255V2.355±0.2295.6980.75±0.1770.26732Dp210F311L0.63±0.041.5310.97

5、3±0.0810.34532Dp210F317L0.833±0.0052.0240.56±0.0350.20432Dp210E355G1.36±0.0363.2940.78±0.1310.28332Dp210L387M1.10±0.0752.6560.523±0.0250.18732Dp210H396P2.13±0.0535.1590.647±0.0640.22932Dp210H396R2.237±0.0905.4170.533±0.0120.19432Dp210M351T1.488±0.0243.5980

6、.793±0.0320.28232Dp210E255K2.277±0.1085.5120.739±0.0180.271实验结果As2O3对耐药突变细胞的生长抑制作用As2O3诱导细胞的凋亡As2O3抑制酪氨酸激酶磷酸化As2O3对bcr-abl野生型和耐药突变细胞株的诱导凋亡作用As2O3激活bcr-abl野生型和耐药突变细胞株的caspase-3、8、9蛋白表达As2O3－＋－＋－＋－＋－＋－＋WTM351TE255KT315IQ252HY253H实验结果As2O3对耐药突变细胞的生长抑制作用As2O3诱

7、导细胞的凋亡As2O3抑制酪氨酸激酶磷酸化As2O3024024024As2O3024024024WTT315IY253HQ252HE255KM351T结论As2O3在体外对IM耐药bcr-abl突变细胞株具有比IM敏感细胞株更显著的生长抑制和诱导凋亡的作用，细胞凋亡的产生主要与caspase-3、8、9蛋白的激活有关。提示As2O3可能成为治疗IM耐药CML患者的新选择。Thankyou!