促性腺激素释放激素及其类似物的功能与应用

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1、万方数据中国兽医杂志2006年(第42卷)第3期33促性腺激素释放激素及其类似物的功能与应用张海泉1’2，施振声1，夏国良3，陈守平4(1．中国农业大学动物医学院，北京海淀100094；2．美国辉瑞动物保健品有限公司，上海静安200041；3．中国农业大学生物技术学院，北京海淀100094；4．广东海康兽药有限公司。广东雷州524200)中图分类号：s856．5文献标识码：A文章编号：0529—6005(2006)03—0033一03促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasinghormone，GnRH)是主要由下丘脑合成的直链十

2、肽激素，以脉冲形式分泌进入丘脑下部垂体门脉系统到达垂体前叶，或进入神经分泌轴突末端，调控垂体促卵泡激素(follicle—stimulatinghormone，FSH)、促黄体素(1uteinizinghormone，LH)的合成与分泌[1]。它是神经、免疫和内分泌调节系统相互联系的重要信号分子，与性腺和胎盘及生殖功能密切相关。GnRH于1971年由Schally和Guillemin分离出；目前人们已从各种脊椎和原索动物中鉴定出15种GnRH的分子结构，最近又明确了GnRH前体分子的DNA编码序列；在两栖类动物Ranadybowskii垂体中分离

3、出编码GnRH的全长cDNA。这些GnRH基因具有相同的调节结构，由4个外显子组成，第2个外显子保守性最强。天然GnRH分子结构中第1与第4～10位的氨基酸参与受体结合以及维持分子稳定构象，尤以第6位氨基酸至关重要。当D一型异构体取代第6位甘氨酸后，其生物学活性和对酶的抗性成倍的增加。前3个氨基酸尤其是组氨酸为受体活性所必需，激发受体一效应的信号通道。据此对GnRH结构进行一系列改变即形成了多种GnRH类似物比]。1作用机理GnRH通过与受体结合而发挥其调节作用。在垂体前叶内GnRH作用于促性腺激素分泌细胞，刺激LH、FSH的分泌，从而调节性腺内

4、配子的形成和激素的分泌口]。在种系进化过程中，基因重组使GnRH增添了许多调节功能；在肿瘤细胞中它可作为～种自分泌调节剂；在性腺和胎盘中GnRH是一种旁分泌调节因子。wolfahrt等指出培养的胎盘滋养层细胞通过GnRH对GnRHR自分泌调节方式超短反馈调节滋养层‘3I。GnRH作用于垂体促性腺细胞的过程中，通过受体与Gq／11的特异性结合[1]，激活磷脂酶C(PLC)，而产生三磷酸肌醇(IP。)和二酰甘油(DG)。从而引起Ca2+的释放和活化蛋白级联(MAPK)，MAPK与促性腺激素(Gn)a亚基的基因表达调节有关，可激活1收稿日期：20031

5、2一01作者简介：张海泉(1976一)，男，硕士，从事小动物保健研发工作。E—mail：zhanghq5460@yah00．com．cn；zhhq2002@163．net通讯作者：施振声，E—mail：ndvetl@hotmail．com电话：(010)62732844组调节分子，最终启动细胞的应激，从而引起细胞的生长、分化、增殖等Hj。活化的蛋白激酶C(PKC)通过直接或间接(先激活酪氨酸蛋白信号[Ras])激活Raf通路，激活与相关基因表达有关的早期即刻基因和晚期基因表达蛋白Fos、Jun、JNK、Egrl和GnRH受体(gonadoreli

6、nreceptor，GnRHR)，最终激活细胞核内受体基因表达和Gna、LHp、FSHB基因表达。基因上GnRH的多启动子调节其在特异组织中的表达。上游启动子区主要对生殖特异组织表达起作用，其胞质中约70％的转录使用其转录起始，而下游启动子则主要在特异的神经细胞表达中起作用，如丘脑下部。GnRH基因表达(GnRH—GE)和胞外脉动(exocytotidpulses)两种活动在功能上是联系的，且是脉动过程的基础。通过监测GnRH—GE，胞外分泌，可见它们问在活GTl—7细胞中在释放和生物合成之间维持一个精细的平衡。这对视丘下部确保GnRH神经对繁殖

7、功能变化反应处于常在准备状态可能非常重要L5J。GnRHR是一种糖蛋白，含有7个跨膜区。与其他G蛋白相比，主要是没有细胞内C一末端氨基酸尾巴。在大鼠、猪、羊等哺乳动物中，除下丘脑一垂体一性腺轴(hypothalamus—pituitary—gonadalaxis，HPG)外，GnRHR基因在胃肠道，生殖器官组织，某些肿瘤细胞及外周单核细胞中也有表达。GnRHR在组织中的数量和活性影响GnRH在该处的生理活性强弱。对不同动物GnRH的cDNA克隆和测序发现，外显子一内含子交界处的位置高度保守，表明它们间有不同程度的同源性。2功能下丘脑GnRH以脉冲

8、式释放，刺激垂体前叶促性腺激素LH、FSH的合成与分泌而调节生殖功能，这已为人们所共识。1995年King指出，下丘脑以外的神经系统和非