促性腺激素释放素类似物预防化疗后卵巢早衰

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1、促性腺激素释放素类似物预防化疗后卵巢早衰【关键词】促性腺激素释放素类似物预防化疗化疗是治疗肿瘤的常用方法，由于化疗药物对卵巢中卵泡的损伤作用，患者在接受化疗后，出现持续性不可逆性闭经，促卵泡素（FSH）定量超过30mU.ml，称为化疗诱导卵巢早衰（che-motherapyinducingprematureovarianfailure）［1］。对于中青年女性，卵巢功能的丧失，如闭经、生育能力的丧失、更年期症状等，严重的影响其生活质量。在提高患者生存率的同时，保护卵巢功能，预防化疗后卵巢早衰的发生，对于提高患者愈后生活质量显

2、得十分重要［2-4］。促性腺激素释放素类似物（GnRH-a）是一类模拟体内GnRH的药物。GnRH为十肽激素，若前3位氨基酸被顺式氨基酸取代，即为GnRH拮抗剂;若第6位甘氨酸被顺式异构体替代后其生物活性增强，体内半衰期延长，即为临床应用GnRH激动剂，两者统称为GnRH类似物（GnRH-a）。目前临床应用GnRH-a为GnRH激动剂，主要用于雌激素依赖的肿瘤治疗、生殖领域降调节等。另外，GnRH-a可通过抑制卵巢细胞发育来降低化疗药物的卵巢毒性，预防卵巢早衰的发生。1GnRH-a类药物预防化疗引起卵巢损伤的机制常用化疗药

3、物，如环磷酰胺（CTX），对发育中的卵泡损伤远远大于原始卵泡。GnRH-a可逆性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，阻止原始卵泡向成熟卵泡转变，使卵巢中卵泡尽可能多的处于对化疗药物低敏感的状态是应用GnRH-a预防化疗引起卵巢损伤的理论基础。持续小剂量应用GnRH激动剂会出现GnRH受体脱敏，即当配体-受体复合物形成后在胞饮作用下，复合物内化，脂溶酶水解，最后，受体数量减少;另外，持续存在配体受体复合物会导致受体后激活途径受抑制，其途径主要通过削弱钙离子通道来实现。在上述机制的作用下，GnRH激动剂抑制垂体分泌FSH、LH（促黄体素

4、），从而达到卵巢去势，抑制卵泡发育的目的。持续应用GnRH-激动剂后，下丘脑和垂体GnRH受体mR-NA表达及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）表达均下降［5］。GnRH与IGF-1产生相互协同作用，调节垂体细胞的增殖和凋亡、垂体促性腺激素的合成和分泌。尽管在卵巢组织中GnRH及其受体的表达尚有争议，但IGF-1及其结合蛋白的表达已得到公认。持续应用GnRH激动剂还可以通过减少外周组织中IGF-1表达，降低卵巢局部GnRH与IGF-1协同作用，来抑制卵巢卵泡细胞发育［5］。现有研究发现，GnRH-a除具有抑制下丘脑-垂体-

5、卵巢性腺轴作用外，在人和老鼠的卵巢组织中还存在垂体外效应，通过诱导BCL-2家族相关途径抑制卵母细胞凋亡。Parborell等［6］认为，单独应用GnRH-激动剂后，卵巢中窦前卵泡、闭琐卵泡增多，而早期囊状卵泡，排卵前卵泡减少;单独应用GnRH-拮抗剂能减少早期囊状卵泡和排卵前卵泡的凋亡。GnRH-拮抗剂通过减少BAX（一种Bcl-2家族的前凋亡蛋白）往线粒体转移，抑制排卵前卵泡凋亡;说明GnRH可能在卵巢组织中以调控因子的形式，通过Bcl-2介导的卵巢凋亡，影响卵泡发育。动物实验的卵巢活检更为直接的评价卵巢功能。几乎所有

6、的动物实验都可以证明，应用CTX后各种卵泡细胞均存在不同程度的损伤，卵巢组织出血、坏死、纤维化明显，与正常对照组相比，卵巢及子宫湿重减轻，卵泡总数尤其是生长中卵泡和成熟卵泡显著减少（P<0.05）。联合应用GnRH-a、CTX后，卵巢中总的卵泡数目仅略少于正常对照组（P>0.05），并且残存的卵泡几乎均为原始卵泡，原始卵泡数目显著多于单独应用CTX组（P<0.05）［7］。上述实验直观的说明了CTX对生长发育中的卵泡的毒性明显高于原始卵泡，应用GnRH-a抑制卵泡发育，可以降低CTX对卵巢毒性。国外有学者发现GnRH-拮抗

7、剂本身可能存在卵巢毒性。Danforth［8］比较GnRH激动剂（利普安）和GnRH拮抗剂（西曲瑞克）用于拮抗化疗药物卵巢毒性的效果时发现，GnRH-a可在一定程度上保护卵巢免受化疗药物损伤，但是单纯应用GnRH拮抗剂会出现原始卵泡的损伤，并且原始卵泡的缺失并不随应用环磷酰胺量的增加而加重。改用低剂量的拮抗剂（西曲瑞克10μg.kg），不能完全抑制性腺轴的功能，仍有原始卵泡受损的明显证据，说明原始卵泡的损伤并非由于卵巢去势所引起，而是Gn-RH拮抗剂本身的作用导致。2临床观察Dann等［9］观察13名应用强化CHOP

8、方案（环磷酰胺2000～3000mg.m2、阿霉素50mg.m2、长春新碱1.4mg.m2、泼尼松100mg.d，每3周重复一个疗程）+6-D-色氨酸高那瑞林的患者，在平均60个月的长期随访中仅1名患者出现卵巢早衰，其他均保持了良好的生育功能，并有8人自然怀孕。Blumenfeld［10］比较6-D-色