《抗炎免疫药物的研究进展》

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1、抗炎免疫药物的研究进展邴飞虹依据抗炎免疫药理学的新观点,综述了非甾体类抗炎免疫药、甾体类抗炎免疫药和疾病调修药的药理作用、临床应用及研究进展既往观点认为,炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程,我国学者近年提出,炎症与免疫是疾病的两个侧面,相互重叠不可分割由此提出抗炎免疫药理学的新观点。根据这一观点把抗炎免疫药物重新划分为:非甾体类抗炎免疫药(Non-steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs,NSAIDs)、甾体类抗炎免疫药(Steroidalanti-inflammatoryimmunitydrugs,SAIDs

2、)和疾病调修药(Diseasemodifyingdrugs,DMDs)1NSAIDs的研究进展NSAIDs的临床应用非常广泛。它能有效减轻炎症性疾病的症状与体征。迄今为止仍是全球使用最多的药物之一。传统的此类药物包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类、喜康类和吡唑酮类等。作用机制为抑制前列腺素(PG)合成。因为PG具有扩张血管、促进炎性介质渗出、产生或增敏痛觉等作用PG在慢性炎症反应中有致炎与抗炎的双重作用。生理条件下的PG能保护胃黏膜、扩张肾血管。因此NSAIDs在应用中难免出现治标不治本,不良反应多的弊端。目前研究的NSAIDs以不抑制PG合成,而

3、主要影响PG致炎作用为目标。PG还是环氧酶(COX)的主要代谢产物当COX途径受到抑制后,脂氧酶活性相应增加,导致其代谢产物白三烯增加,而后者也是一类重要的炎症介质,与PG有协同作用。理想的NSAIDs应该对PG和白三烯的致炎作用有双重拮抗作用。现已进入临床试验阶段的此类药物有替尼达喜(tenidap),苯恶洛酚等鉴于疗效相近的NSAIDs常常具有不同的副作用,而对乙酰氨基酚有解热镇痛作用,却无抗炎作用。经过基础与临床的大量实验,最终发现COX的重要亚型COX-2在药物作用的特性及炎症产生过程中起着重要作用COX-2一般很少在正常组织表达,这是因为内

4、源性皮质激素对其发挥着抑制效应。当炎症发生时,COX-2在炎症组织中高度表达,而且表达水平与炎症程度密切相关,有学者提出COX-2属于诱导性表达,因此也称诱生性环氧酶。大量COX-2选择性抑制剂由此不断推出(如二芳香吡唑类、二芳香咪唑类、庚烯类、环戊烯类等)COX1和COX2的特性比较COX1COX2生成存在于正常组织经细胞诱导，存在于受损伤组织功能催化合成PGE2、PGI2有稳定和保护细胞的作用催化合成PGE2、PGI2是原炎性，具有强烈的致炎、致痛作用FDA批准的第一个COX-2特异性抑制剂是三环类化合物塞来昔布(celecoxib),该药于19

5、98年上市。随之而来的是罗非昔布等“昔布类”(coxibs)药物的不断涌现。但临床应用实践证明该类药物疗效并不比传统NSAIDs乐观,同时仍具许多不良反应(ADR)普遍认为COX-2特异性抑制剂比萘普生、双氯酚酸好,但不比尼美舒利和布洛芬等传统NSAIDs好。COX-2特异抑制剂的利与弊提示体内参与炎症与免疫反应的COX系列还可能存在更多亚型。另一类NSAIDs是一氧化氮释放型NSAIDs。这类药物是基于一氧化氮(NO)药理学研究的基础,根据拼合原理发展起来硝酸酯类、亚硝酸盐类、S巯基谷胱甘肽都是NO适宜的供体,与阿司匹林等传统NSAIDs结合,进入

6、体内后释放出NO和NSAIDs。其中NSAIDs可在体内通过抑制COX活性发挥抗炎作用,而NO通过抑制噬中性粒细胞聚集、增加黏膜血流量促进黏液分泌,减少自由基产生等,在胃肠道起到PG相同的胃肠黏膜保护作用,从而减少传统NSAIDs的胃肠道ADR例如:NO-双氯灭痛、NO-Asprin等都显示良好的抗炎作用。无论小剂量短期给药还是连续给药,这些NO释放型衍生物都能有效降低胃肠道副作用,甚至对用药前已存在的溃疡也有一定愈合作用研究表明,NSAIDs的临床应用也在拓展。除具有良好抗炎、解热和镇痛作用,用于各种炎性疾病如类风湿性关节炎、软组织风湿症、骨关节炎

7、以外,还发现该类药物对肿瘤、阿尔茨海默病、血栓性疾病等疗效显著。随着研究的不断深入,COX-2特异性抑制剂和NO释放型NSAIDs是未来NSAIDs类的主要代表药物2SAIDsSAIDs具有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。它能阻止炎症细胞向炎症部位集中、抑制炎性因子释放,抑制淋巴细胞的增殖与分化。由于SAIDs严重的不良反应,临床一般不用于轻症的炎症免疫性疾病的常规治疗,但是治疗严重的炎症免疫性疾病(如多发性肌炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮、危重感染、病情急剧恶化、急症危象)的首选药物近年国内外学者对采用低剂量糖皮质激素治疗风湿性关节炎(RA)的安全

8、性给予重新评价,发现低剂量糖皮质激素治疗RA时很少引起严重ADR(如骨质疏松),而SARS治疗中,大剂量超常