翻译2013-12费下载

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1、Biochemistry. 2013Dec13.[Epubaheadofprint]Molecular Origin ofthe Binding of WWOX Tumor Suppressor to ErbB4 Receptor Tyrosine Kinase.SchuchardtBJ, BhatV, MiklesDC, McDonaldCB, SudolM, FarooqA.AuthorinformationAbstractTheabilityof WWOX tumor suppressor tophysicallyassociatewiththeintracellulardomain(I

2、CD)of ErbB4 receptor tyrosine kinase isbelievedtoplayacentralroleindownregulatingthetranscriptionalfunctionofthelatter.Herein,usingvariousbiophysicalmethods,weshowthatwhiletheWW1domainof WWOX bindstoPPXYmotifslocatedwithintheICDof ErbB4 inaphysiologicallyrelevantmanner,theWW2domaindoesnot.Importantl

3、y,whiletheWW1domainabsolutelyrequirestheintegrityofthePPXYconsensussequence,nonconsensusresidueswithinandflankingthismotifdonotappeartobecriticalfor binding.ThisstronglysuggeststhattheWW1domainof WWOX isratherpromiscuoustowarditscellularpartners.Wealsoprovideevidencethatthelackof binding oftheWW2dom

4、ainof WWOX toPPXYmotifsisduetothereplacementofasignaturetryptophan,liningthehydrophobicligand binding groove,with tyrosine (Y85).Consistentwiththisnotion,theY85WsubstitutionwithintheWW2domainexquisitelyrestoresits binding toPPXYmotifsinamannerakintothe binding oftheWW1domainof WWOX.Ofparticularsigni

5、ficanceistheobservationthattheWW2domainaugmentsthe binding oftheWW1domainto ErbB4,implyingthattheformerservesasachaperonewithinthecontextoftheWW1-WW2tandemmoduleof WWOX inagreementwithourfindingsreportedpreviously.Altogether,ourstudyshedsnewlightonthemolecular basisofanimportantWW-ligandinteractioni

6、nvolvedinmediatingaplethoraofcellularprocesses.PMID:24308844[PubMed-assuppliedbypublisher]既往研究表明肿瘤抑制子WWOX通过与ErbB4的胞内结构域结合从而调控后者下游的转录功能。鉴于此，我们运用一系列生物物理学方法证实WWOX是通过其WW1结构域而不是WW2结构域与ErbB4胞内的PPXY结构域结合。我们发现WW1结构域仅和完整保守的PPXY模体结合，而在后者周围的不保守PPXY结构域与WW1没有结合。这些强烈表明WWOX的WW1结构在和胞内的PPXY模体结合是泛宿主的。同时我们还证实WW2结构域不能和

7、PPXY模体结合是由于其疏水端的第85位色氨酸被酪氨酸代替，我们发现WW2的Y85W突变体（把WW2的85位络氨酸突变为色氨酸）能和WW1结构域一样与PPXY模体结合，突变后的WWOX相对野生型WWOX与ErbB4结合更加紧密。总而言之，我们的研究为WWOX介导细胞生长抑制提供了新的理论依据。IntJMolMed. 2013Apr;31(4):849-54.doi:10.3892/ijmm.201