灯盏乙素和其衍生物灯盏乙素乙酯在大鼠体内药代动力学比较

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1、灯盏乙素和其衍生物灯盏乙素乙酯在大鼠体内药代动力学比较［摘要］该文建立了测定大鼠血浆中灯盏乙素及灯盏乙素乙酯的反高效液相色谱方法，比较灯盏乙素及其衍生物在大鼠体内的药代动力学特点。大鼠分别灌胃给予104mg•kg-1灯盏乙素和114.5mg•kg-1灯盏乙素乙酯，颈静脉采血，HPLC测定血浆中灯盏乙素及灯盏乙素乙酯的浓度，经Winnonlin软件拟合房室模型，计算药代动力学参数。结果表明，灯盏乙素和灯盏乙素乙酯口服后在体内均呈非房室素的Tmax为(6±1.26)模型，药时曲线有双峰现象。主要药代动力学参数：灯盏乙h,Cmax为(321.55±48・31)ug•L-l,AUCO-t

2、为(2974±753)h-ug•L-1；灯盏乙素乙酯的Tmax为0.5h,Cmax为(1550.82±219.75)h•ug•L-lo灯盏乙ug-L-l,AUCO-t为(6407±399)素乙酯比灯盏乙素入血速度快，且生物利用度是灯盏乙素的2倍以上。［关键词］灯盏乙素乙酯；灯盏乙素；药代动力学灯盏乙素是中药灯盏花中活血化瘀的主要药效成分［1］,目前主用于心脑血管类疾病的治疗，但灯盏乙素生物利用度很低，在Beagle犬中的绝对生物利用度仅(0.4±0,19)%,且体内消除迅速［2］。近年来针对如何提高灯盏乙素体内生物利用度和延长体内作用时间等问题进行了大量研究，主要集中在药物传递系

3、统的改进［3］和灯盏乙素的结构修饰［4］方面。有研究表明，灯盏乙素乙酯可透过血脑屛障，对脑缺血神经具有很好的保护作用［5］,但关于灯盏乙素乙酯的药代动力学及其与原药生物利用度的比较未见报道，本文采用HPLC法测定大鼠血浆中灯盏乙素和灯盏乙素乙酯的浓度，研究灯盏乙素乙酯在大鼠体内的药代动力学性质，并与灯盏乙素进行比较，阐明其体内作用特点,为制剂的研究和新药开发奠定基础。1材料和方法1.1仪器ShimadzuLC-20A高效液相色谱系统（日本岛津公司），LC-20AT溶液传输单元，SPD-M20A二极管阵列检测器，SPD-20A自动进样器，CT0-10AS柱温箱，LCsolution

4、色谱工作站。TGL-16G高速台式离心机（上海安亭科学仪器厂）；SK-1快速混匀器（金坛市华城恒磊实验仪器厂）；氮吹仪及NA-5A氮气-空气一体机（北京中兴汇利科技发展有限公司）。1.2试剂灯盏乙素乙酯（自制，批号110208,纯度＞98%,简称DZY-02）；灯盏乙素（自制，批号110125,纯度＞98%,简称DZ）；纯净水（杭州娃哈哈集团有限公司）；MCT（建德市千岛精细化工实业有限公司）；阿拉伯胶（上海化学试剂采购供应站试剂厂）；乙睛为色谱纯；其他试剂为分析纯。1.3动物Wistar大鼠，SPF级，合格证号SCXK(京)2007-004,中国人民解放军军事医学科学院实验动物

5、中心，雄性，体重250〜300go1.4色谱条件Kromasil100-5,C18色谱柱(4.6mmX250mm,5um)o色谱保护柱C18,Dikma,No.6201o梯度洗脱流动相：A相为乙睛，B相为0.2%磷酸水。梯度洗脱程序：0〜15min,20%A；16〜35min,24%AO流速1mL•min-1；柱温25°C；进样量25uLo1.5血浆样品的处理取0.5mL血加入同等体积的1mol•L-1磷酸二氢钾轻摇混匀后，离心(5000r•min-1,5min),取上层溶液600uL,加3mL丙酮，涡旋3min,高速离心(12000r-min-1,7min),取上清液氮气吹干。

6、残渣用50uL甲醇复溶,高速离心(14000r•min-1,7min)后，直接取上清液进样，进样体积为25uL,HPLC测定含量。1.6专属性考察取大鼠空白血浆，按血浆样品处理项下方法操作，分别进样测定空白血浆、空白血浆加对照品、大鼠灌胃给药后的血浆样品。1.7标准曲线和线性范围考察精密称定DZ对照品适量,甲醇溶解定容，得DZ对照品贮备液，并稀释成不同浓度。精密量取一定体积的不同浓度DZ对照品溶液于6支5mL离心管中，氮气流吹干，分别加入600uL空白血浆，得血药浓度依次为624,312,249.6,156,62.4,15.6ug•L-1的系列血浆样品，按血浆样品处理方法操作。精

7、密称定DZY-02对照品适量，乙醇溶解定容，得DZY-02对照品贮备液，并稀释成不同浓度。精密量取一定体积的不同浓度DZY-02对照品溶液于6支5mL离心管中，氮气流吹干，分别加入600uL空白血浆，配制血药浓度依次为582,291,116.4,58.2,29.1,14.55ug•L-1系列血浆样品，按血浆样品处理方法操作。1・8精密度实验取空白血浆溶液600uL,依次加入不同浓度的DZ或DZY-02溶液，得到624,156,15.6ug•L-13个质量浓度的DZ血浆样品和582