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1、灯盏乙素聚乙二醇前药的合成论文【摘要】目的合成黄酮类化合物灯盏乙素聚乙二醇前药。方法以聚乙二醇6000为原料,与琥珀酸酐反应后再与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到活泼酯,最后与灯盏乙素反应得到目标化合物。结果用红外光谱对其结构进行了表征，与预期结果相一致。结论高分子前药水溶性大大提高,为延长药物体内半衰期及提高生物利用度提供了可能。【关键词】灯盏乙素聚乙二醇水溶性研究灯盏花素是从灯盏花经醇提后的一类总黄酮,其主要包括灯盏乙素和灯盏甲素,灯盏乙素是其主要活性成分，结构见图1。黄芩素苷(scutellarin,又名灯盏乙素、野黄芩苷)临床主要用于治疗脑血栓形
2、成及脑栓死等所致完全性及不完全性瘫痪。同时对冠心病、高黏滞血症、白斑癌变等疾病也有一定疗效1－4。但是灯盏乙素水溶性差,水中溶解度仅为0.16mg·mL-15,脂溶性差,Beagle犬口服绝对生物利用度仅(0.40±0.19)%6,而家犬静注消除半衰期短,为(52±29)min7,其理化性质和体内行为限制了其临床应用。人体消化道对灯盏乙素等黄酮类化合物吸收差的问题通过制剂手段均难以奏效或仅略微改善。据报道,.freelol)聚乙二醇(PEG6000)溶于100ml甲苯,共沸除水,蒸出60～70ml甲苯后自然降温至室温,加入100ml氯仿、2.5g(
3、0.025mol)丁二酸酐、1ml吡啶,于60℃左右回流反应48h,反应产物减压蒸发至干,残余物溶于50ml饱和NaHCO3水溶液,过滤,滤液用浓盐酸酸化,氯仿萃取(3×5ml),合并的氯仿液用水洗涤(3×25ml),无水Na2SO4干燥,除去干燥剂后将滤液浓缩,加入大量乙醚沉淀出产物,过滤得白色固体,即中间体聚乙二醇-二酸(PEG-DA),真空干燥至恒量。产物质量27.5g,产率88.7%,熔点54.0-55.5℃。3.2.2聚乙二醇6000琥珀酸活泼酯(PEG-NHS)的合成把15.5g(0.0025mol)PEG-DA溶于50ml二氯甲烷,降
4、温至0～5℃,加入1.04g(0.005mol)二环己基碳二亚胺(DCC)和0.602g(0.005mol)N-羟基丁二酰亚胺(NHS)溶于50mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液,自然升温至室温,反应24h,反应产物过滤,滤液蒸去二氯甲烷,减压除去DMF,残余物加20ml二氯甲烷溶解,再过滤,滤液倾入过量的干燥乙醚中沉淀出产物,滤出产品,真空干燥,所得白色固体即聚乙二醇-二酸-活化酯(PEG-DA-NHS).产物质量14.9g,产率93.2%,熔点52.5-54.0℃。3.2.3目标化合物的合成称取干燥的灯盏乙素（3.3g,7.2mmol）,
5、和DMAP(0.3g,2.4mmol)溶于10mL干燥DMF中,投入50mL茄形瓶中。另称取PEG-NHS(12.0g,2mmol)溶解在15mL干燥DMF中,滴加入反应液,30min滴完,升温至50℃,搅拌下反应24h。反应完毕减压蒸去溶剂,残余物倾入30mL水中,过滤,滤液用氯仿10mL萃取3次,合并氯仿层,分别用1mol·L-1盐酸、水各洗2次。无水Na2SO4干燥过夜。蒸去氯仿,异丙醇重结晶,得粗品淡黄色粉末,经硅胶柱层析分离（洗脱剂：二氯甲烷：甲醇8：1）得到浅黄色固体2.2g,产率：57.9%,mp55-57℃。4实验结果成功合成了目标
6、化合物，通过红外光谱对比以及相关物理、化学方法对合成的化合物的结构进行了验证，与预期结果相一致。5图谱解析IR:3433.7为-OH伸缩振动吸收峰.freelageinducedbycerebralischemia/reperfusionJ.ActaPharmacolSin,2005,26(12):1454-1459.2ZhaoQ.TheeffectsofbreviscapinonAT-Ⅲactivity,tPAandPAIindogsduringacutemyocardialischemiaJ.ActaUnivMedSecondShanghai(
7、上海第二医科大学学报),1996,16(1):26-28.3ZhouZT,ZhangSL,HuaL,etal.StudyofResistingleukoplakiacancerationandangiogenesisofHerbaErigerontisJ.ShanghaiJStomatol(上海口腔医学),2000,9(2):110-113.4LiuH,YangX,ZhouL,etal.StudyoneffectsofscutellarinonscavengingreactiveoxygenJ.JChinMedMater(中药材),2002,25(
8、7):491-493.5LiuH,YangX,TangR,etal.Effectofscutellarinonnitric
