高尿酸血症动物模型的建立及各种方法的优缺点

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1、万方数据国际泌尿系统杂毒2011年5月第31卷第3期InternationalJournalofUrologyandNephrology，May2011．V01．31NO．3409高尿酸血症动物模型的建立及各种方法的优缺点王培培。综述许冬梅审校【摘要】各种原发或继发因素使尿酸合成增多和或尿酸排泄减少。导致高尿酸血症，可导致痛风、心血管疾病和肾损害。为更好的研究高尿酸血痴和评估治疗药物的疗效．建立动物模型是必要的．理想的动物模型具有持续稳定的原发性高尿酸血症。本文将对高尿酸血症动物模型建立的最新进展作一综述。【关键词

2、】尿酸；疾病模型，动物[中图分类号】R446．122【文献标识码]A[文章编号】1001-4594(2011)034)409-03尿酸是人体内嘌呤核苷酸的分解代谢产物，嘌呤核苷酸80％由人体细胞代谢产生，20％从食物中获得。由于合成增多和(或)排泄减少，血尿酸浓度高于正常范围，称为高尿酸血症，人类原发高尿酸血症原因主要为①大多数由于多基因遗传缺陷导致的肾小管分泌尿酸障碍使尿酸排泄减少，②嘌呤代谢酶的缺陷如磷酸核糖焦磷酸合成酶亢进、黄嘌呤氧化酶活性增加等导致的尿酸生成增多。高尿酸血症可导致痛风、泌尿系结石、间质性肾炎

3、，近年来更多证据表明高尿酸血症是心血管、肾脏疾病的独立危险因素LlJ。为更好的研究高尿酸血症和评估治疗药物的疗效，建立动物模型是必要的，现将高尿酸血症动物模型建立方法作一综述。1动物的选择啮齿类动物：目前最常选用的动物为大鼠、小鼠，一方面价格相对便宜，操作简单，另外，属哺乳动物，与人类在种属上接近。但是由于存在尿酸酶，嘌呤代谢最终产物为尿囊素。禽类：嘌呤代谢途径与人类有相似之处，尿酸为嘌呤代谢最终产物，但种属上与人类相差太大，且饲养操作不方便。本文主要讨论大鼠小鼠的造模方法。1．1给药方法灌胃、腹腔注射，优点是能准

4、确的控制给药量，缺点是只能一天一次或多次给药，不能持续的给药。将药物均匀掺入饲料中优点是动物可以持续的服用药物，使血尿酸水平波动较小，缺点是不能准确控制·作者单位：2．,50e14济南。山东大学医学院·综述·每只动物的用药量。1．2建模方法以尿酸代谢过程为基础，主要从从以下几方面人手：增加尿酸合成的原料(如腺嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、酵母等)或直接增加外源性尿酸。抑制尿酸的肾脏排泄(如乙胺丁醇、烟酸等)：临床研究证实抗结核药乙胺丁醇、降脂药烟酸有抑制肾脏尿酸排泄的副作用，可使服药者发生高尿酸血症，甚至痛风L2J。尿酸

5、酶抑制剂(如氧嗪酸钾)：大多数哺乳动物肝脏中存在尿酸酶，可将尿酸分解为更易溶解的尿囊素排出体外，而人类和某些灵长类动物、鸟类、爬行类动物不存在尿酸酶，尿酸为嘌呤代谢的最终产物排出体外¨1。早在1965年Fridovich就发现尿酸酶抑制剂可升高血尿酸水平H】。为建立显著的高尿酸血症模型，以上方法常联合应用。腺嘌呤王宗涛等∞o以掺入腺嘌呤的饲料喂sD大鼠，分别以50mg／kg体重是、lOOmg／kg、150mg／kg的腺嘌呤剂量设立低剂量组L、中剂量组M和高剂镀组H，饲喂32天后M、H组分别分对照组Me、He和治疗组

6、Mt、Ht，治疗组在常规饲料基础上给予200rag／kg的别嘌醇治疗干预，其他组给予常规饲料，16天，结果显示尿酸水平：H组第16天时与对照组比较升高，M组第24天时升高，Ht、Mt在服药16天时血尿酸水平与Mc、Hc相比下降。L组无明显变化。血肌酐：M、H组第16天时肌酐升高，第32天停用高嘌呤饮食并给予别嘌醇治疗16天时，万方数据410国际泌尿系统杂志2011年5月第3l卷第3期InternationalJournalofUrologyandNephrology，May201l，V01．31NO．3肌酐水平未下

7、降。肾脏病理结果示造模组不同程度的肾脏损害，且治疗组比未治疗组病理更重。腺嘌呤作为尿酸生成的前体，参与尿酸合成代谢，增加腺嘌呤可使血尿酸升高，但超过一定剂量的腺嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下可生成极难溶于水的2，8一二羟基腺嘌呤，沉积于肾脏造成肾损害旧1，继发性升高血尿酸。因此对于研究尿酸性肾病，应用腺嘌呤造模不合适。酵母酵母含有丰富的蛋白质、核苷酸、B组维生素等，在体内充分水解为含氮的有机碱，包括嘌呤碱、嘧啶碱类和磷酸，增加尿酸生成的前体，使尿酸生成增加。陈光亮等⋯分别以酵母7．5m∥kg，15mg／kg，30mg／k

8、g每天灌胃昆明种小鼠，连续l周，小鼠血尿酸明显升高，且存在明显的量效关系，停药3天，血尿酸仍明显升高，继续给药2w、3w、4w，仍高于对照组。小鼠性别、年龄对血尿酸水平无影响。何立群【81按酵母159／kg体重混入饲料中饲喂sD大鼠，2l天后血尿酸、肌酐、尿素氮均较对照组显著升高，说明该模型存在明显的肾损害。次黄嘌呤唐灿等191用次黄嘌呤分别50、250、5