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1、药物相互作用与案例分析北京大学第一医院崔一民合并用药（药物相互作用）遗传的因素环境的因素病态？PK的个体差异PD的个体差异药物治疗效果的个体差异合并用药（药物相互作用）遗传的因素病态？环境的因素影响药物治疗的因素CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他14%人肝脏细胞色素P450亚型及比例由CYP3A代谢的药物催眠镇静药三唑仑,咪达唑仑抗焦虑药阿普唑仑,地西泮抗抑郁药米帕明,阿米替林抗癫痫药卡马西平抗心律不齐药胺碘酮,利多卡因,喹尼丁,普罗帕酮,丙吡胺Ca拮抗剂硝
2、苯地平,地尔硫卓,维拉帕米抗高血脂药辛伐他汀,西立伐他汀(1997-2001)抗组胺药特非那丁(1985-1998),阿司咪唑(1988-1999,部分国家)抗溃疡药奥美拉唑抗菌药红霉素,交沙霉素,克拉霉素,罗红霉素免疫抑制剂环孢菌素，他克莫司激素类药物十一烷酸睾酮,可的松,黄体酮,他莫昔芬,乙炔雌二醇抑制CYP3A的药物抗真菌药（azole类）酮康唑，咪康唑，伊曲康唑，氟康唑抗菌药（大环内酯类）红霉素，克拉霉素抗溃疡药西米替丁CYP3A的诱导剂（用人肝细胞进行的研究）药物CYP3A活性比（与对照比较）利福平3.7-24.0
3、地塞米松3.4-11.7苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0磺吡酮6.0卡马西平16.0Ca拮抗剂与伊曲康唑病例患者：68岁，女性。高血压。经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。不良反应的机制1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用。
4、如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶cytochromeP450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量及活性存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活性还随着年龄的增长而减弱。Ca拮抗剂与伊曲康唑
5、Ca拮抗剂与伊曲康唑使用时注意事项由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合并用药。在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。Ca拮抗剂和利福平病例患者：72岁，女性。原发性高血压。经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压
6、）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用α1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。不良反应的机制1）利福平诱导药物代谢酶CYP对CYP3A4的诱导作用较大。引起酶诱导后，利福平自身的
7、代谢也加快，与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话，后者的代谢促进效果会减弱。2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱尼非地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎完全吸收，但由于肝脏代谢比例大，因此，生物利用度很低。这类药物的代谢，主要与CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关，而利福平正好可以诱导这种酶。Ca拮抗剂和利福平甲基强的松龙与克拉霉素病例患者：27岁，女性。经过：服用甲基强的松龙24mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不好，后因治疗鼻
8、窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减到4mg/日，得到改善。但是随着中止服用克拉霉素，哮喘的症状也恶化了。不良反应的机制甲基强的松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。异曲康唑等咪唑类抗真菌药物，与细胞色素的亚铁结合，抑制其活性，尤其对CYP3A4的抑制为强。大环内酯类抗生素，主要经
