GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略

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1、GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略Jean-YvesBlayInsermUnit590CentreLeonBerardandCentreLeonBerard&UniiversitéClaudeBernardLyon,France胃肠道间质瘤(Gastrointestinalstromaltumors,GIST)发病率低(9-15/百万.年)Cajal细胞的前体细胞CD117+,CD34+对细胞毒性药物耐药在家族性和散发性患者中可见KIT&PDGFR突变HESCD117Heinrichet

2、al.HumPathol.2002;33:484;Science2003,Corlessetal.ProcAACR.2003GIST患者中KIT和PDGFRa突变细胞膜细胞浆Exon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon12(0.9%)Exon18(6.3%)KITPDGFRa总突变率:87.2%Exon14(0.3%)对伊马替尼敏感Intergroup62005临床试验:KITexon11突变55%24%4%13%3%MariaDebiec-Ry

3、chter,2005缺失缺失+插入插入插入+点突变点突变点突变+缺失PDGFRAExon12KITExon13KITExon17KITExon9PDGFRAExon18D842VKITExon11Wild-typeFromC.Corless,M.HeinrichKIT/PDGFRA的突变率——北美III期临床试验0102030405060708090100KIT+GIST(n=324)Non-GIST(n=12)Kit-GIST(n=8)突变率（%）PDGFRAKIT美国和欧洲临床指南比较:活检美国NC

4、CN指南:可切除的肿瘤是否必须行活检新辅助治疗前必须获得病理诊断疑难病例建议至专科医院会诊鉴别诊断：CD117免疫组化学检测KIT阴性但高度怀疑GIST者-行基因检测靶向治疗出现以前GIST患者的预后1.00.80.60.40.20.0时间（月）生存率050100150200腹腔复发延迟性复发>20years中位OS<18个月一旦复发，100%出现再次复发0%20%40%60%80%100%012345时间（年）伊马替尼400mg伊马替尼800mg化疗病例数35235382死亡10611373预期2年7

5、6%72%26%OS–S0033UStrialRankinetal,ASCO2004(months)03691215182124270102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:192473406367332298206105334161473416387361317228136502400mg800mgPFS(62005)OverallLogranktest:p=0.0216(years)012340102030405060708090100ONNumb

6、erofpatientsatrisk:Treatment67118945311681301136722400mg800mg(years)012340102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:Treatment262793021312090400mg800mgIntergroup62005trial-PFS患者根据突变类型分类：Kitexon11或9突变Kitexon11突变Kitexon9突变GISTs的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。P

7、=0.0013Meta分析：S0033+62005III期随机化，多中心，国际临床试验评估伊马替尼2种剂量在不可切除或转移性表达CD117的GIST患者中的疗效主要终点:OS(US-CDN)/PFS(EU-AUS)伊马替尼400mg/d直至PD伊马替尼800mg/d直至PDPD转至PD退出研究PD,progressivedisease.随机化中位PFS(月)19/233-yearestimate(%)30/34HR0.89P值(logranktest)0.04Years01234560102030405

8、060708090100400mg(818patients)800mg(822patients)Estimatedhazardratio:0.89inbothstudiesPFS中位OS(月)49/493-yearestimate(%)60/61Hazardratio1.00Pvalue(logranktest)0.97OS01234560102030405060708090100400mg(818patients)800mg(822pa