CYP3A4代谢药物的特点及其多态性的研究现状_陈欣

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1、·综述讲座·CYP3A4代谢药物的特点及其多态性的研究现状＊#陈欣，李玉珍，方翼（北京大学人民医院药剂科，北京市100044）中图分类号R969.2文献标识码A文章编号1001-0408（2010）22-2097-03CYP3A4参与50％以上临床用药的Ⅰ相代谢，酶结构中有H1受体拮抗药非索非那定由前体药特非那定经CYP3A4变异区和稳定区来适应代谢需要，是许多药物相互作用的根代谢后，发挥抗组胺作用，同时降低心脏毒性。特非那定与源。对其底物、诱导剂和抑制剂的研究，为完善联合用药提供CYP3A4抑制剂合用时，二者

2、血药浓度明显上升，产生心脏毒了理论依据。基因多态性是影响酶功能的重要因素，测定用性，替代药物为苯海拉明和非索非那定。药者的遗传变异将成为临床个体化治疗的趋势。CYP3A4基洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀等HMG－因存在种族差异，提示进口药于我国上市前进行以中国人为CoA还原酶抑制剂经CYP3A4代谢活化。为避免肌病和肌酸对象的临床试验有重要意义。诱导作用、P-糖蛋白、受体多态激酶水平升高等不良反应的发生，本类药物与CYP3A4抑制剂性、病理状态、年龄、性别、饮食等多种因素也可引起酶活性、或底物合用时应

3、首选不经CYP3A4代谢的氟伐他汀[1]。分布和数量的差异。更多研究还在进行中，信息的更新将进14元环的红霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等与CYP3A4一步优化联合用药和个体化治疗。形成复合物的作用最强，易发生严重不良反应。与CYP3A4底1CYP3A4的分布物如特非那定、茶碱、阿司咪唑等合用，应选择15元环的阿奇CYP3A4是细胞色素P450（CYP450）的重要亚族，主要分布于霉素或14元环的地红霉素。肝细胞、肝脏胆管上皮细胞和空肠绒毛柱状上皮细胞，是肝脏2.3中西药合用中最多的肝药酶，约占肝脏中总CYP45

4、0的30％，在肠道中参与中药黄柏、陈皮、青皮、枳实、枳壳及橘核等含有柠檬苦素代谢约90％的药物。在骨髓、肺、肾等器官组织中也有分布，脑（Limonin），可对CYP3A4产生不可逆抑制，服用柠檬苦素成分组织也有发现，但在中枢神经系统中的作用尚未明确。此外，富集的药品或食品的患者同时服用CYP3A4底物也会增加用在肿瘤细胞中均发现有CYP3A4，但存在细胞结构中的分布差药风险。北美热销的草药紫锥花（Echinacea）也会对CYP3A4异，应用CYP3A4抗体检测发现，正常乳腺组织中细胞质染色产生抑制作用，可降低

5、咪达唑仑的清除率。我国的最新研究为68％，而肿瘤细胞为100％，可能与肿瘤细胞的高代谢有关。在体外试验中证实，荷花碱对CYP3A4底物睾酮的代谢有轻微2CYP3A4的底物与酶蛋白的抑制抑制作用[2]。综上结果，注重临床合理用药时，也应考虑中草该酶底物众多，据统计约有38个类别共150多种药物，涉药对CYP3A4的影响。及大环内酯类抗生素、抗真菌药、H1受体拮抗药、HMG-CoA2.4新药研发还原酶抑制剂、苯二氮类、质子泵抑制剂、钙通道阻滞药、抗处于临床试验用于治疗骨关节炎的新药CRx-102是一种肿瘤药、抗精神

6、病药等。新型口服复方药，复方包括双嘧达莫、低剂量糖皮质激素、强2.1抑制剂与诱导剂的松龙。其中，强的松龙起抗炎作用，双嘧达莫为增效剂。二报道较多的抑制剂有：维拉帕米、利托那韦、那非那韦、阿者均由CYP3A4代谢，增效机制正是利用了双嘧达莫能一定程瑞吡坦、西咪替丁、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、克拉霉素、泰利度增加强的松龙的血药浓度从而增强药效，这不失为新药研霉素等。底物与抑制剂同用时，血药浓度可降低，从而影响药发的新思路。效；而与诱导剂同用时，血药浓度的不可预期升高将增加发生3基因多态性不良反应的风险，具有重要临床

7、意义。较常见的诱导剂有：利编码CYP3A4蛋白的基因位于染色体7q21.3～22.1，编福平、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、莫达非码区域包含13个外显子和12个内含子，主要调控其转录及表尼、奈韦拉平、依法韦仑、地塞米松、灰黄霉素、吡格列酮、曲格达的结构区位于5′端，长约27kb。CYP3A4基因在人类肝脏列酮等。中的表达具有40倍个体差异，影响表达的因素主要包括稳态2.2合理用药调节机制的个体差异、病理状态改变稳态、环境因素和基因突目前，为减轻或避免代谢性药物相互作用的发生，临床最变。其中，代谢

8、酶的基因决定药物的激活或灭活程度，基因突简便的方法是合理选用药物。抗真菌药酮康唑、咪康唑、克霉变为重要且可测定因素，本文重点论述。唑的结构中含有杂环氮原子，有与CYP3A4血红素中的铁原子3.1单核苷酸多态性及酶功能的改变直接结合抑制酶的活性，能使CYP3A4的底物血药浓度升高。目前，在CYP3A4基因中发现了近30种单核苷酸多态性与咪达唑仑、三唑仑等合用时可发生过度镇静，联合应用（S