噻吩诺啡在人_比格犬和大鼠的肝微粒体中体外代谢比较

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1、·98·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2010,45(1):98−103噻吩诺啡在人、比格犬和大鼠的肝微粒体中体外代谢比较*邓婧婷,庄笑梅,李桦(军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)摘要:采用体外肝微粒体孵育体系,研究噻吩诺啡在大鼠、比格犬和人肝微粒体中酶代谢动力学及代谢产物差异。通过对噻吩诺啡浓度、微粒体蛋白含量和孵育时间等条件的考察优化噻吩诺啡与肝微粒体的反应体系;应用LC-MS/MS定量检测孵育体系中的噻吩诺啡及代谢产物,分析比较噻吩诺啡在3种肝微粒体中代谢产物种类和生成量的差异,计算

2、并比较相应的动力学参数。噻吩诺啡在人肝微粒体中代谢转化最慢,其相应的动力学参数−1−1−1Km=(4.00±0.59)µmol·L、Vmax=(0.21±0.06)µmol·L·min、T1/2=(223±6.10)min、CLint=(117±3.19)−1−1mL·min·kg;比格犬和大鼠肝微粒体中相应的参数Km、Vmax、T1/2和CLint分别为(3.57±0.69)和(3.28±0.50)−1−1−1µmol·L、(0.18±0.04)和(0.14±0.04)µmol·L·min、(244±1.21)和(70.7±

3、1.05)min、(213±1.06)和−1−1(527±7.79)mL·min·kg。在3个种属肝微粒体中均观察到噻吩诺啡的6个I相代谢产物,但6个产物的相对生成百分比在不同种属肝微粒体中有一定差异。实验结果表明,噻吩诺啡在体外人、比格犬和大鼠肝微粒体中主要的I相代谢途径相同,但是代谢产物的生成量及噻吩诺啡的代谢动力学性质存在着一定的差异。关键词:噻吩诺啡;肝微粒体;种属差异;代谢产物;LC-MS/MS;细胞色素P450中图分类号:R969.1文献标识码:A文章编号:0513-4870(2010)01-0098-06Invi

4、trocomparisonofthienorphinemetabolisminlivermicrosomesofhuman,Beagledogandrat*DENGJing-ting,ZHUANGXiao-mei,LIHua(InstituteofPharmacologyandToxicology,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China)Abstract:Theinter-speciesdifferencesofthienorphinemetabolismwer

5、einvestigatedinhuman,Beagledogandratlivermicrosomes,bycomparingenzymekineticsoftheparentdrugandtheformationofitsmajormetabolites.Theincubationsystemsofthienorphinewithlivermicrosomesofthethreespecieswereoptimizedintermsofthienorphineconcentration,microsomalproteinco

6、ntentandincubationtime.TheconcentrationsofthienorphineanditsmetabolitesinincubatesweremeasuredbyaLC-MS/MSmethod.Thebiotransformationofthienorphinebyhumanlivermicrosomeswasthelowestamongthethreespecies.TheKm,Vmax,CLintand−1T1/2ofthienorphineobtainedfromhumanlivermicr

7、osomeswere(4.00±0.59)µmol·L,(0.21±0.06)−1−1−1−1µmol·L·min,(117±3.19)mL·min·kgand(223±6.10)min,respectively.Thecorrespondingkinetic−1parametersfordogandratlivermicrosomeswere(3.57±0.69)and(3.28±0.50)µmol·L,(0.18±0.04)and−1−1−1−1(0.14±0.04)µmol·L·min,(213±1.06)and(527

8、±7.79)mL·min·kg,(244±1.21)and(70.7±1.05)min,respectively.AtotalofsixphaseImetaboliteswereobservedinlivermicrosomes,includingoneN-dealkylat