诱导多能干细胞研究进展

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1、Inducedpluripotentstemcells中山大学干细胞中心李伟强liweiq6@mail.sysu.edu.cnPluripotentstemcellsandadultstemcells胚胎干细胞(ESCs)优点：可分化发育成任何细胞类型，扩增能力强；缺点：(1)供体卵母细胞的来源困难,ES细胞建系效率低，无法建立所有个体的ES细胞系；(2)免疫排斥反应；(3)ES细胞具有成瘤性；(4)伦理学争议；成体干细胞(ASCs)优点：(1)可建立个体不同组织器官的ASCs细胞系；(2)无免疫原性；(3)成瘤性低；(3)无伦理争议；缺点：(1)组织获取困难，损伤大；(2)扩增能力低；(3

2、)分化能力有限；干细胞替代治疗前提条件能产生足够数量的细胞能产生特定的组织细胞类型能整合至病损组织并发挥修复功能无免疫排斥------能否获得来源于自身的多能干细胞?------能否将自身成体细胞逆分化为多能干细胞？骨髓来源的极小胚胎干细胞（VSELSCs）??Leukemia(2006)20,857–869逆分化--细胞核重编程技术核移植（cloning）细胞融合（cellfusion）细胞转分化现象诱导多能干细胞技术（iPS）细胞核重编程重编程即细胞内的基因表达由一种类型变成另一种类型。通过这一技术，可以在同一个体上将较容易获得的细胞（如皮肤细胞）类型转变成另一种较难获得的细胞类型（如多

3、能干细胞—重编程/脑细胞—转分化等）。通常在受精卵发育成一个成熟个体的过程中，细胞就会逐渐失去可塑性，成为不可逆的某一特定类型细胞。例如，一个皮肤细胞不会自动地转变成为一个脑细胞，而小肠细胞也不会转变成心脏细胞。卵母细胞的核移植将一个活细胞核成功地移植到已经去核的蛙卵中的实验，首次证明可以通过实验方法来逆转细胞的分化状态。Briggs和King首次成功实现通过移植Ranapipiens（豹纹蛙）的囊胚细胞核产生会游动的蝌蚪。按照同样的实验方法，其他科学家发现即使用于移植的核是来自于完全分化的细胞，也能得到发育完全正常并且具有生育能力的雄性和雌性青蛙，在该实验中是供体蛙的小肠上皮细胞。这些实

4、验结果告诉人们，细胞分化是可以被完全逆转的。这一领域的突破来自于多利羊的实验。细胞核移植的效率核移植重编程自然情况下，卵子具有以100％的效率重编程已经定向分化了的精子细胞核的能力。重编程的机理是什么？体外重编程效率低下的原因？重编程的意义：替代治疗、药物筛选研究发现卵母细胞重编程体细胞核的效率最高。与这个重编程伴随而生的机制包括：全能性基因的表达、异染色体的开放；分化标记的去除，如DNA甲基化；组蛋白修饰以及组蛋白交换等等。这些机制发生的基础是，受精卵拥有能引起上述效应的高浓度特定蛋白。核移植重编程的机理核移植重编程的局限性克隆的效率极低；产生的许多后代在各个阶段都体现出严重的发育异常；由

5、于需要卵母细胞/ES细胞，有伦理学争议；制约了核移植技术的进一步发展和应用。将成熟的体细胞与多能干细胞（ES细胞）融合，或者用胚胎干细胞提取物来处理体细胞，也可以在一定程度上使体细胞发生重编程。利用这两种方法，可以实现某些多功能性标志分子的重新表达和多种分化潜能的获得。细胞融合重编程细胞融合Science.2005Aug26;309(5739):1369-73.细胞融合重编程的局限性体细胞与多能干细胞的融合率较低融合之后的细胞具有两套染色体（4倍体）在移植后会发生排斥现象，制约了细胞融合的临床应用。有没有相对简单，又可摆脱材料来源和伦理学诸多限制，重编程的效率和程度都十分可观的新方法呢？基因

6、导入的转分化现象Weintraub发现在一系列非肌肉细胞导入肌肉发育的关键转录因子MyoD后，这些细胞都转变成为肌肉细胞。一旦转变成为肌肉细胞以后，MyoD就会激活自身的持续表达，外源MyoD的过表达就不再是必需的了。2006年，日本京都大学的Yamanaka教授在《细胞》（Cell）上发表了具有里程碑意义的文章，详细介绍了其用四个因子（Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc）将小鼠成纤维细胞逆转为类似多能干细胞的研究工作及结果，从此开创了iPS时代。iPS技术《科学》杂志2007年度十大科学进展排名第二；2008年荣登Science十大科技进展榜首；iPS技术创立者山中伸弥获得201

7、2年诺贝尔医学奖；24个基因3组多潜能性诱导因子：第一组是特异性表达在ESCs的转录因子，包括Nanog，Oct3/4，Sox2，UTF1，Sall4，Sox15和Rex1；第二组是在ESCs中起重要作用的生长和肿瘤相关的基因产物，包括c-Myc，Stat3，β-catenin，Grb2，KLF4，TCL1andEras；第三组也是特异性表达在ESCs但功能仍不确定的因子，包括ECAT1，ESG1，Fbx15