药物设计学-先导物医学

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1、TheprincipleofDrugDesign—第三章先导物的发掘先导物的优化TheUnearthandoptimizeofLeadCompoundsywjfc@mails.tjmu.edu.cn华中科技大学同济医学院药学院2021/7/21第三章、先导物的发掘与优化知识本身并没有告诉人们怎样运用它，运用的方法乃在书本之外－培根操千曲而后晓声，观千剑而后识器。《文心雕龙》2021/7/21新药的研究目的之一是确定新化合物的结构和新的作用机制，并尽快发现高活性、高选择性和低毒性的化合物。由于对疾病产生的机

2、制和作用靶点三维空间构型了解的不够深入，因此一般是先以具有一定生物活性的化合物作为模版，经过结构的剖析和改造，以确定与药理活性有关的基本骨架（药效基团几何模型），然后根据不同的目的（改善药动学或药效学模型），通过电子等排原理、前药原理等进行构效关系或定量构效关系的研究，最终发现一批具有相似结构的优良药物。发现先导化合物是药物研究中关键的第一步，也是新药研究的必备条件。新药研究过程中，没有既定的先导化合物的发现方法2021/7/213-1、先导物的发掘先导物先导物的发现2021/7/213-1先导化合物发现

3、一、先导化合物发现先导化合物（LeadCompounds）是药物研究最重要的一步，一旦发现新化学实体(NCE)有一定活性，具有可以进一步的研究价值,则通过程序研究，可创制新型结构和特殊药理作用的新药，因此如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是R&D的关键。2021/7/211、WhatmeansleadcompoundAleadcompoundisthestartingpointwhendesigninganewdrug.Thecompoundshouldhavesomedesirablepropert

4、ythatislikelytobetherapeuticallyuseful。Thelevelofbiologicalactivitymaynotbeparticularlyhighandnotintendedtobeusedasaclinicalagent，thetoxicandsideeffecthaveexacted.butitnomatter,drugdesignaimstoimprovethedesirableeffectsoftheleadcompoundandtoremovetheundes

5、irableeffect.2021/7/21要发现先导化合物必须通过药理模型筛选，不管起源于何处，必须对其进行生物活性评价，筛选是必需的也是最重要的。在众多的化合物中挑选出具有一定生物活性先导物的过程称为筛选。评价化合物的生物活性的实验模型称为筛选模型筛选包括随机筛选和定向筛选两种2、筛选-寻找先导化合物的关键2021/7/21随机筛选与定向筛选※随机筛选是从完全未知的化合物群中寻找某一生物活性化合物的方法，又叫普筛※定向筛选是以特异性的生物活性为指标、针对先导化合物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优

6、的先导物随机筛选是定向筛选的基础，没有先导物的发现定向筛选就没有根据2021/7/21建立筛选模型非常重要，筛选模型包括体外（invitro）和体内（invivo）两种体外筛选包括分子、亚细胞、细胞、立体器官等多层次，常见的包括酶、受体、和DNA等，正向高敏化和专一性发展体内筛选采用不同的动物进行实验注意：一种模型应该用于筛选多种化合物，一种化合物要进行多种模型筛选2021/7/213、化合物库的建立人工合成和天然产物提取分离可获得新的化学实体，形成新的大容量的化合物库是筛选研究的基础。以生命学科为基础，

7、根据机体内部生命活性物质以及与疾病相关的药物作用靶点设计先导化合物则是另一条更富有的挑战性的捷径。2021/7/213-1、先导物的发掘先导物先导物的发现2021/7/21先导化合物的发现主要有四种方法：一、已知生物活性物质的修饰和改良；二、利用特定的生物学评定方法对任意选定的化合物的筛选（幸运发现、药物合成中间体、组合化学）；三、充分利用生物学、医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物信息（内源性活性物质、药物代谢产物、临床副作用）；四、以与病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合理设计。

8、二、先导化合物的发现2021/7/211、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物2、已知生理活性物质的改造㈠、现有生理活性物质的修饰与改良2021/7/211、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物以老药作为先导物是一种朴实而可靠的发现新药的途径，主要有两方面的工作：①为了临床的需要对现有药物进行改造，如改善药物吸收，延长作用时间，增加疗效，降低给药剂量，避免某些毒副作用等。②在药理工作、临床治疗中发现的新作用（老药新用）。在