中科院药物设计课件先导化合物sxl

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1、先导化合物主讲人何裕建助教师晓丽概述安全，可靠和可控性是药物的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物的化学结构所决定的。构建药物的化学结构是创建新药的起始点和主要组成部分。药物分子设计是实现新药研制的主要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。概述药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生和先导化合物的优化。先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，药

2、代动力学性质不合理，或者毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一步结构修饰和改造，是非常重要的。先导化合物的产生产生途径天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生的先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运发现的先导物天然产物活性物质在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯一的治疗手段，时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要来源。紫杉醇抗

3、癌,卵巢癌、乳腺癌、肺癌青蒿素抗恶性疟疾以生物化学为基础发现先导物生物化学和分子生物学的发展，为系统的寻找生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物，例如，激素，神经递质和维生素的功能，生物合成的级联反应，代谢中间体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对这些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原生理生化过程，或阻断，拮抗原过程，对异常的或失衡的机体功能发挥纠正或调节作用。以生物化学为基础发现先导物以生物大分子或复合物为靶点酶抑制剂enzymeinhibitors受体激动剂、拮抗剂离子通道阻断剂、

4、开放剂从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发H2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点－组胺H2受体确立研发目标－抑制胃酸分泌药物从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化H2受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛基于临床副作用观察产生的

5、先导物先导化合物常常具有多种生物活性，在优化操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往很难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多种受体，酶或者其他生物大分子，临床作用的药物很难只向靶组织作特异性分布并与受体作用，导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以以此作为研制新药的线索，即以临床使用的药物作为发展另一类新药的先导物。单氨氧化酶抑制剂的发现格鲁米特的芳构酶抑制作用基于生物转化发现先导物机体为自身

6、的保护和防御，对于进入体内的药物视为外来异物，力图排出体外。主要的方式是通过相和相代谢反应，转化成易溶于水的化合物，以利于排出。生物转化的大多数后果是药物失去或者降低活性，即代谢失活;但有的化合物经代谢后提高了活性，即代谢活化。经生物转化作用产生药理作用更强的代谢产物可作为先导化合物，甚至直接作为新药。保泰松的代谢活化抗疟药环氯胍药物合成的中间体作为先导物合成天然活性物质或药物的中间产物，它们之间的化学结构往往具有相似性或相关性，或者存在有相同的药效团配置，这时合成的中间体有时会呈现与终产物相似、相同或更优良的活性抗结核药异

7、烟肼和抗抑郁药异丙烟肼组合化学的方法产生先导物新药研制的效率在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价的速度。合成药物的传统模式是一次合成并评价一个化合物。组合化学采用完全不同的策略，是在同一时刻制备出数目众多，用于生物评价的群集分子。组合化学的方法产生先导物同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合化学的方法产生先导物平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算

8、机辅助设计及虚拟库合成基于生物大分子结构和作用机理设计先导物药效的产生是药物分子与机体内受体分子发生相互作用的结果。根据受体分子的结构设计并制备与之适配的药物是近些年来发展的创制新药的一种方法。了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的