药物设计学_基因技术医学课件.ppt

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1、2021/10/2四类药型评价利用计算机辅助药物设计系统得到的化合物，除了在化学上要求易于合成以外，还应该关注溶解性、代谢稳定性和安全性性质，即设计的药物应具有优良的ADME（吸收、分布、代谢、排泄等）特性，这些性质与药物和“类药性”分子的要求一致。类药性（drug-likeproperty）代表了理想化药物所具有的特点，是药物所表现出来的理化性质和结构特征在体内的综合反映(包括药动学性质和毒性)。简单来讲就是和已知的药物分子所具有的相似性。一般认为化合物所表现出的结构和理化性质应与体内药动学参数具有良好的相关性，并能够满足该化合物口服途径，获得理想的吸收、分布、代谢和

2、排泄要求。此外还应该具有易合成性和市场可接受性等特点。2021/10/22021/10/2类药性的判断方法排除法模版法直接性质预测法2021/10/22021/10/21、排除法所谓的排除法就是参考已知的经验，排除那些可能导致毒性、生物利用度低下或者其它不适宜作为药物的性质。⑴利平斯基规则⑵已知不合适官能团排除法⑶其它法则2021/10/22021/10/2⑴利平斯基规则利平斯基（Lipinsk）规则，又称Ro5规则，是一个被广泛认知和接受的类药性过滤方法，也有人称其为类药性5规则。该规则是考虑到要使设计的化合物具有较好的生物利用度，药物分子必须能够穿透细胞膜，因此以分

3、子是否具有良好的膜渗透性来作为过滤的条件。Ro5规则认为，一个化合物如果违背了下述规则中的任意两条，就很难被生物体所吸收：①分子量小于500；②氢键给体（OH或NH）小于或等于5；③氢键受体小于10；④logP小于5。2021/10/22021/10/2⑵已知不合适官能团排除法某些具有潜在诱变性和致癌性的官能团，如在第二章谈到的毒性基团，或者在代谢过程中不稳定易产生毒性的基团一般被认为不具有类药性，而应该严格控制。另外，具有活性官能团的化合物，可以与蛋白质作用，在体外产生假阳性或毒性，不再具有类药性而应该尽可能的避免。这种筛选方法不需要特殊的计算法则，只需要根据普通的医

4、药化学知识和个人的经验确定。2021/10/22021/10/2⑶其它法则又很多相应的规则，如：药物的物理性质的类药分子通用规则①分子量在160~480之间，平均为357；②logP在-0.4~5.6之间，平均2.52；③摩尔折射率40~130之间，平均97；④原子数在20~70之间，平均48；⑤分子中必须同时具有以下几种官能团中一部分：苯环、杂环、脂肪胺（最好是叔胺）、羧基、酰胺、醇羟基、羧酸酯、酮基等。2021/10/22021/10/2基于PSA的类药性规则该规则考虑了分子的柔性，要得到具有大于20%~40%的生物利用度，化合物分子必须满足：①PSA小于或等于14

5、0Å2（或者氢键供体和氢键受体数小于或等于12），该条件与极化基团渗透细胞膜的去溶剂化能有关；②可旋转的化学键小于或等于10，PSA（极化表面积—极化原子的范德华表面积之和）是与膜渗透相关的另一个参数，研究表明，口服吸收的PSA上限为140~150Å2，穿透血脑屏障的PSA不超过90Å2，2021/10/22021/10/2药效团类药性法则：①一个类药性分子起码有两个以上的药效点，但也不能多于7个；②基本药效点包括胺、氨基化合物、醇、酮、砜、磺胺、羧酸、氨基甲酸、胍、脒、脲和酯等，并且药效点的杂原子间应被一个以上的碳原子所分隔，否则只算做一个药效点，同环的多个氨基只能算

6、一个药效点，吡咯、吲哚、噻唑等不算药效团；③具有一个以上的羧基的化合物是非类药性分子，无环结构的化合物一般为非类药性分子。2021/10/22021/10/22、模版法与排除法相反，模版法是利用已知药物结构的有用特征对设计的化合物进行评价，有很多相应的方法，如优先结构法、人工智能分类法等。2021/10/22021/10/2⑴优先结构法所谓的优先结构指的是可以和相应受体和酶紧密结合的特征结构类型，优先结构可来源于已知药物，也可以来自于天然产物，一般是紧密的杂环、多环体系，在指定的三维空间中可以诱导出不同的替代模式优先结构的内涵已经扩展到药物分子中经常发现的结构片段，目前

7、已经有了商业化的片段库，可以在数据库中提取优先的子结构。32个基本分子构架就包括了所有分子的50%,其中最常见的结构是六元环2021/10/22021/10/2⑵人工智能分类法模版法虽可提供明确的指导，但并不能使涵盖的所有分子具有类药性。模仿认知机制的人工神经智能网络被用于药物识别模式，通过检验药物可能的内在特性（如原子类型、LogP、分子量等）来区分药物和非药物（不具有类药性）。2021/10/22021/10/23、直接性质预测由于类药性的概念非常模糊，而一个化合物能否成为一个药物，与化合物的许多性质相关联，这些性质中只有一部分是依赖