《药物设计学》ppt课件

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1、药物设计学第二节分子药理学基础知识要点掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活性的关系。掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的关系熟悉信号转导过程及相关内容摘要信号转导与疾病机理研究药物与受体作用的化学本质药物与受体之间的相互作用力药物与受体相互作用的动力学模型药物生物活性与化学结构的关系药物结构的分类取代基变化和生物活性的关系药物与受体的（立体）互补性信号转导信号转导途径有两个层次，第一是将外部信号转换成内部信号途径，即信号转导途径。第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个途径引起应答。受体信号转导分子信号转导分子分类生物大分子的结构信号蛋白质、多糖、核

2、酸物理信号光、电、磁化学信号第一信使---内源活性物质第二信使电的刺激内源活性物质内源性活性物质，作为细胞间信号转导的第一信使，是药物调控设计的靶向部分。它包括神经系统内源性物质，内分泌系统的内源性物质和局部激素等。从化学角度看，内源性活性物质可以分为含氮类和甾体类。含氮类内源性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质：（1）生物活性多肽：有特殊的空间构象，与靶器官上的受体分子有专一的识别过程。如新房利钠肽（ANP）（2）核苷及核酸：目前的抗病毒药物中，一半以上是核苷类化合物，如齐多夫定。抗肿瘤药物中的一部

3、分也是核苷类药物。（3）甾体类内源性物质：一般称为胞浆受体。包括：雌激素、雄激素等。（4）内源性调节因子：包括生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等。FK-888倍它米松醋酸甲基泼尼松龙第二信使的产生及作用cAMPcGMPCa2+IP3NO受体受体的结构具有弹性的三级或四级结构的内嵌蛋白质。具备下列特征：a.三维实体的可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生迅速和可逆的结合。b.三维结构具有特异性，但非绝对。受体的分类质膜受体通道性受体乙酰胆碱受体GABA受体G-蛋白偶联受体肾上腺素受体阿片受体催化性受体蛋白激酶尿甘酸环

4、化酶胞内受体也可分为神经递质受体激素受体药物受体免疫受体乙酰胆碱受体受体特点有限结合力适度的亲和力配基专一性靶组织的专一性亲和力与生物活性相关需有内源性配基受体功能药物受体放大器系统效应器系统产生效应1.识别并结合配基、药物等2.信号转导3.间接产生相应的生理效应从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。药物与受体之间的相互作用力+药物受体药物-受体复合物活性通过识别，二者之间以共价键或者非键作用生成相应的不太稳定的中间复合物（DR），继而进一步产生相应的生物活性。DRDRE共价键作用力最强，难

5、以形成，一旦形成也不易断裂，药物产生持久的或不可逆的效应主要共价结合方式：烷基化作用、酰基化作用、磷酰化作用某些化学物质（药物、毒等）可以与生物大分子（受体蛋白或酸）不可逆地构成共价键，对酶来讲是不可逆抑制作用。如：有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂等都属于此类。具有高张力的三元环或四元环内酯或内酰胺类也具有类似作用。这种作用常常形成长期的药理作用剂毒理效应，如抗癌药、抗寄生虫药、化疗药、抗生素、杀虫剂等。药物的主要共价结合方式方式作用基团药物示例烷基化N-氯乙基正碳离子氮丙啶基双氧乙基氮芥药物环磷酰胺甲磺酸乙酯氮丙啶苯醌T-2毒素酰基化B-内酰胺基氨甲酰基

6、邻二甲酸酐基青霉素头孢霉素毒扁豆碱斑蝥素磷酰化磷酰基氟磷酸异丙酯非键相互作用持续时间短，利于中枢神经系统药物的作用不需要较高的能垒1.静电作用a.离子键b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用c.诱导作用d.氢键2.立体相互作用3.疏水作用a.离子键：一般酸性药物的pKa越小，在生理pH条件下电离生成阴离子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的pKb越大，在生理条件下越易离解为阳离子。b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用：离子-偶极的相互作用一般比离子键小的多，且多属于近程力，键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。另外由于偶极矩是向量，电荷与偶极的取向会加强或减弱

7、药物-受体的结合，影响药物-受体的作用强度。偶极-偶极的相互作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互位置。c.诱导作用：诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间的距离有关。d.氢键：是由两个负电性原子对氢原子的静电引力学说形成的，是一种特殊形式的偶极-偶极键。氢键的键能比共价键的弱，比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键具有方向优先性。药物与受体相互作用的动力学模型占领学说诱导契合学说占领活化学说占领学说认为药物的作用强度与受体被药物的分子占据的数目成正比，受体分子被占据的越多，药理作用的强度越大。进一步发展为亲和力与内在活性学说，认为受体药物相互

8、作用的分两步进行：首先药物与受体结合生