药物遗传学 ppt课件

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1、第七章药物遗传学第四军医大学基础部医学遗传学与发育生物学教研室秦鸿雁2011年陈竺《医学遗传学》p188-202药物性耳聋听力障碍残疾人2057万，占全国人口1.6%其中药物致聋占30%-40%，>600万具有耳毒性的药物>100种药物不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)引言：为什么要进行药物遗传学的研究？病人为什么对于异烟肼具有不同的反应？异烟肼是治疗结核病最重要的药物之一。此药吸收迅速，在体内失活后排出。有些病人排出很快，有些病人排出很慢，分别称为快失活者和慢失活者。药物反应个体差异性的原因？对同一剂量的同种药物，不同个体表现出不同的反应称个体对药物的特应性。特

2、应性的产生主要取决于个体的遗传背景。遗传因素和环境因素共同导致了药物反应的个体差异。ArchibaldE.Garrod1858-1936英国牛津大学医学教授加洛德•第一个研究基因如何影响表型的科学家•大约一百年前，他首次注意到代谢障碍与基因突变之间存在着确定的关系,基因缺陷是某些疾病的原因•他认为每一种化合物都是一种毒药，一种对大多数人都安全的药物剂量可能对少数人却是一种毒药•奠定了遗传变异是发生ADR的基础1931年指出，个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致1959年，Vogel提出了药物遗传学概念，指出药物代谢与酶和受体的遗传学关系。药物遗传学(pharmcogenetics)：

3、是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。研究由于遗传背景的不同导致其对药物反应差异的学科称为药物遗传学。研究群体间遗传变异所导致的药物反应的差异。研究与药物副作用相关的基因及其表达。了解个体遗传组成如何决定药物在其体内的功效及其副作用。为不同的民族的所有个体建立有效的个体化治疗。第一节药物遗传学药物代谢的一般途径：摄入、吸收、分布、转化、排泄在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。药物的代谢过程（Pharma

4、cokinetics）药物膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-------）排泄大部分结构基因药物代谢差异的个体分布多基因单基因AAAaaa单基因AAAaaa研究一种药物的代谢及其效应，通常给予一份标准剂量，经适当时间间隔后测定血液中药物水平或其他表示药物代谢速率的参数。1、异烟肼(isoniazid，INH)快失活者和慢失活者异烟肼是治疗结核病最重要的药物之一。快失活按常染色体显性性状传递；慢失活者为隐性基因纯合子，杂合子的失活速度居中。涉及的酶为肝中的乙酰转移酶。经典发现异烟肼乙酰辅酶A乙酰化异烟肼辅酶AN-乙酰基转移酶异烟酸+

5、乙酰肼在肝脏中对肝脏有毒害，可以产生肝坏死。在体内与VB6发生反应，使VB6失活，导致VB6缺乏引起神经损害(多神经炎)异烟肼的体内灭活N-乙酰基转移酶NAT2,分布在肝上；NAT1,分布在红细胞基因定位：8p23.1-21.3，AD遗传AA—快失活者，Aa—中失活者；aa—慢失活者。15种突变类型。快灭活：半衰期45～110分钟；肝内乙酰基转移酶的活性高。慢灭活：半衰期2～4.5小时；肝内乙酰基转移酶的活性较低。欧美人群50%为慢失活者；东方人<20%2、无过氧化氢酶症1959年由Takahara首次报道，患者缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢，伤口渗出的血被氧化成棕黑色的高铁血红蛋白。

6、本症为常染色体隐性遗传，过氧化氢酶基因位于11p13。我国此症发病率1％以下：华北0.65％,华中为0.55%,华南为0.23%,台湾为0.29%。3、伯氨喹啉敏感症状：服药（伯氨喹啉）头几天并无反应，随后尿液变为暗黑色，出现黄疸；红细胞计数和血红蛋白浓度下降。受累者在进食蚕豆或蚕豆制品时亦可引发溶血现象，故又称蚕豆病。病因：患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)。G-6-PD涉及到红细胞酵解过程中的旁路代谢，借以维持红细胞还原型谷胱甘肽的浓度，只是维持红细胞稳定所必需的。红细胞GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPHNADPNADPHH2OH2O2（氧化型）G

7、SSGGSH（还原型）GR维持红细胞稳定基因突变Hb解聚、变性Heinz小体H2O2+Hb-SH具体的生化过程G6PD基因(Xq28):X连锁不完全显性女性杂合子具不同的临床表现度：酶活性20～70%——X染色体随机失活正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%G6PD缺乏症的系谱ⅢⅠⅡ11376451012813２112634215７８９1011121314？9有蚕豆史中国G6PD缺乏者中的