《药物遗传学》课件

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1、药物遗传学药物反应的遗传基础药物代谢异常的遗传变异生态遗传学药物基因组学主要内容DifferentialdrugefficacyDifferentpatientswithsamediseaseSamedrugSamedose遗传因素环境因素药物遗传学(Pharmacogenetics):研究遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄（即药动学）的影响，以及对药物效力的影响,尤其是遗传因素引起的异常药物反应。1959年，Vogel提出了药物遗传学的概念。患同样疾病的不同个体对同一药物同一剂量反应不同的现象。药物特应性：从单基因角度研究药物与遗传间

2、的关系，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。药物遗传学(pharmacogenetics)几个概念从基因组整体角度研究药物与遗传的关系，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。药物基因组学(pharmacogenomics)Hanzlik临床观察（1913年）：300例男性摄入水杨酸钠产生不良反应的总药量不同:65～130g：2/3＜3.25g：少数＞130g：少数受遗传因素控制一、药物反应的遗传基础药物摄入机体后，经过吸收、分布，仅有一部分药物与靶细胞（受体）相互作用，发生药效，大部分药物经过降解或转化排出体外。药物反应的遗传基础表现在：药动

3、学：遗传因素对药物吸收、分布、生物转化和排泄影响。药效学：遗传因素对药物发挥作用大小的影响。药物代谢的过程生物转化的主要方式遗传因素对药动学的影响遗传因素对药动学的影响药物代谢(解毒)，是机体摄入药物后，在体内经历的过程。药物代谢的过程？1吸收分布生物转化排出体外循环系统作用部位化学变化药物消除Ⅰ相反应通过氧化、还原和水解反应,在底物加上(脱去)化学基团—转化药物失去药理活性。如P450氧化酶氧化异喹胍(降压药)反应。Ⅱ相反应Ⅰ相产物与内源性小分子物质结合—药物脂溶性↓,极性,水溶性↑易于排出。如硫酸、醋酸等与Ⅰ相产物结合。AB生物转化方式?2

4、药物转化的反应均是在酶的催化下完成的遗传因素对药动学影响3药物在血液循环中一般与血浆蛋白结合血浆蛋白基因突变血浆蛋白结构或量改变血浆蛋白与药物结合改变药物代谢效率和药效改变酶基因突变正常药物代谢酶的减少延缓或减少一些药物的代谢药物中毒back药效学主要研究药物对机体的作用及作用机制.基因突变受体结构、数目缺陷或受体下游效应蛋白缺陷影响药物的效力遗传因素对药效学的影响基因突变药物代谢效率降低影响药物的效力异常药物反应异常药物反应主要受单基因变异的影响，大多是AR；也不排除多基因作用。back二、药物代谢异常的遗传变异肌肉松弛药，可阻断神经冲动，使

5、骨骼肌松弛，便于手术，是辅助麻醉药。作用时间很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2-3min，很快被血浆和肝脏中的伪胆碱酯酶水解成为琥珀酰单胆碱而失效。伪胆碱酯酶基因突变琥珀酰胆碱“敏感”呼吸停止持续1小时以上，可导致死亡。一、琥珀酰胆碱敏感性伪胆碱酯酶基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥珀酰胆碱降解速度↓→作用时间↑→持续的呼吸肌麻痹。伪胆碱酯酶仅作用于琥珀酰胆碱，不使用这种药物时，突变个体无任何症状。这种敏感型为AR遗传。伪胆碱酯酶基因的变异型名称(缩写)突变酶活性(%)发生率正常(Eu)无正常96%非典型(Ea)70GAT→GGT(天冬70甘)

6、＜351/3500沉默型(Es)117GGG→GGAG(117frameshift)0~1/10万K变异型(Ek)539CCA→ACA(丙539苏)66~1/15万耐氟化物型(Ef)(苏243蛋)551/100伪胆碱酯酶由4个相同亚单位构成，基因全长80kb，定位于3q26.1-26.2，已检出若干变异型back异烟肼：抗结核药物。代谢：异烟肼乙酰化。异烟肼失活排出二、异烟肼慢失活乙酰基转移酶NAT2基因,8p-q显性纯合子杂合子快失活者隐性纯合子慢失活者肝细胞表达不同药物反应N-acetyltransferase21.遗传变异异烟肼灭活过程异

7、烟肼+CH3CO~SCoA乙酰化异烟肼+HSCoA异烟酸+乙酰肼在肝脏中乙酰化酶对肝脏有毒害，可以产生肝坏死。在体内与VB6发生反应，使VB6失活，从而导致VB6缺乏，引起神经损害。back葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症即伯氨喹啉敏感症，患者遗传性缺乏G6PD。患者平时无症状蚕豆病服用伯氨喹啉类药物或食用蚕豆后。血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。三、葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症GSH的作用：GSH通过使红细胞膜上及血红蛋白内的巯基免受氧化作用，维持红细胞的稳定。作用：在红细胞酵解过程的戊糖旁路代谢中，G6PD催化6-磷酸葡萄糖脱氢，

8、经辅酶Ⅱ(NADP)传递给谷胱甘肽，使之由氧化型(GSSG)变为还原型(GSH)。1.G6PD作用(谷胱甘肽还原酶)(氧化型谷胱甘肽)(还原型谷胱甘肽