药物遗传学ppt培训课件

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1、第十四章药物遗传学Chapter14Pharmacogenetics特应性（idiosyncracy）：不同的个体对某些药物可能表现出不同的反应，有的甚至出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性。药物遗传学环境：摄入的食物，服用的其它药物等。遗传：1957年，Motulsky发现药物特应性与遗传有关——“个体对药物的特应性归根结底是由基因引起的”影响个体对药物特应性的因素：1959年，Vogel正式提出药物遗传学的概念。药物遗传学药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢

2、和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。Contents第一节药物反应的遗传基础第二节环境因子反应的遗传基础第三节药物基因组学药物的代谢过程：药物膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输分布与靶细胞（受体）相互结合生物转化（降解、解毒---）一系列酶促反应排泄结构基因第一节药物反应的遗传基础第一节药物反应的遗传基础一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢（一）异烟肼代谢（二）琥珀酰胆碱敏感性二、药物受体遗传与药物效应（一）恶性高热三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症Descriptionofthecontents一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢遗传多态性（geneticpolymo

3、rphism）：正常群体中的同一个基因位点上具有多种等位基因。参与药物代谢和药物效应的相关蛋白普遍存在遗传多态现象，由此导致药物和机体相互作用出现多种表型。案例13-1患者1：张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方痰结核菌检查转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。患者2：李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗方案同上。治疗1周半后转阴。治疗近2个月时出现双下肢远端对

4、称性分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。案例14-1（一）异烟肼代谢（一）异烟肼代谢异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸和肼的化合物。由肾排出由肾排出快灭活者（rapidinactivator）：口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110分钟。慢灭活者（slowinactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。人群中不同个体对异烟肼代谢的速度不同：NAT1：870bp可读框，编码蛋白质分子量为33kD，负责某些芳基胺药物的N－乙酰化；NAT2：870bp可

5、读框，编码蛋白质分子量为31kD，负责异烟肼等药物灭活，有多态性。NAT2基因的错义突变可使其基因产物——肝脏N－乙酰基转移酶不稳定活性降低。NATP:假基因NAT基因簇N—乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）8p21.1–p23.1NAT1NAT2NATP野生型等位基因（R）：NAT2*4常见的慢型NAT2突变等位基因（r）：N—乙酰基转移酶2（NAT2）快灭活者：RR/Rr（酶活性正常）慢灭活者：rr（酶活性降低）快灭活者：由于其异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。慢灭活者：疗效好。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应治疗效应N－乙

6、酰基转移酶快灭活者——肝炎异烟肼乙酰化异烟肼肝脏中降解异烟酸＋乙酰肼肝内形成酰化剂导致肝组织坏死异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应慢灭活者——多发性神经炎异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6失活，从而导致维生素B6缺乏性神经损害。异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应不良反应异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种族存在较大差异。慢代谢者：埃及人：83%白种人：49%～68%黄种人：5%～20%爱斯基摩人：5%异烟肼代谢案例13-2患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异

7、丙酚，琥珀酰胆碱全麻诱导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后25min患者呼吸幅度仍小，意识未清醒。近lh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验(一)，静脉注射新斯的明1mg，10min左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在术后180min方逐步恢复肌力，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达17次／min。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活性0.27kU／L(正常值4.9kU／L～11.9kU／L)。临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性。案例14-2（二）琥珀酰胆碱敏感性