资源描述：
《药物设计-医学ppt课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、药物设计中国科学院上海药物研究所9/30/20211DrugDiscoveryandDevelopment2-3years3-4yearsNewdrugdiscoveryisoneofthemostexcitingandstimulatingchallenges.RandomScreen10,000~20,000compoundsLeadCompoundsAndOptimizationDrugCandidatesPre-clinicalStudyclinicalStudy(phaseI,II,III)Market2-3years2-3year
2、sHowlong:10-12yearsHowmuch:US$250-350million,20%increaseperyearWhatresult:1of7newdrugscanrecovertheinvestmentandgetprofit?9/30/20212人们的理想－梦想 －能否设计药物？理论化学计算机和信息科学分子生物学药物设计9/30/20213锁钥原理药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（EmilFischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化9/30/20214药物设计方法间接药物设
3、计基于药物小分子结构2D-QSAR3D-QSAR药效基团模型方法直接药物设计基于受体生物大分子结构从头设计方法数据库搜寻9/30/20215Hansch分析（1962）Hansch分析实际上是性质－性质关系模型定量构效关系现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的9/30/20216三维定量构效关系一般采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场和疏水场的空间分布作为化合物结构描述变量DistanceGeometry（GMCrippen,1979）CoMFA（RDCramerIII,1988）CoMSIA（GerhardKlebe1994）9
4、/30/20217CoMFA方法9/30/20218SteticFieldElectrostaticFieldHydrophobicityField银杏内酯类似物9/30/20219New1New2ChenJZ,HuLH,JiangHL,GuJD,ZhuWL,ChenZL,ChenKX,JiRY.A3D-QSARstudyonginkgolidesandtheiranalogueswithcomparativemolecularfieldanalysis.BioorgMedChemLett1998Jun2;8(11):1291-69/30/2
5、02110一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)药物E2020(donepezil,2)的开发14，商品名为Aricept。Cardozo等15,16通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选定化合物E2020进入临床研究获得成功。最后E2020由日本Eisai公司开发，1996年通过美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，是目前用于治疗AD效果较好的药物之一E20209/30/2
6、02111药效基团模型方法药效基团通常是那些可以与受体结合位点形成氢键、静电相互作用、范德华相互作用、或疏水相互作用的原子或官能团。9/30/202112ABCd1d2d3ABCd1d2d3ABCd1d2d3MolecularModelingConformationalAnalysisQSAR/3D-QSAR3D-PharmacophoreQueryStructure3D-DatabasesACD-3D&CSD3D-StructuralSearchUNITY,ISIS-3DABCd1d2d3LeadCandidatesPharmacologi
7、calScreenStructuralModificationDrugCandidatesforPre-clinicTestABCd1d2d3ReceptorBiophaseA'B'C'ABCPharmacophoreMapping9/30/202113基于结构的药物设计(1982年)根据靶标生物大分子的结构，设计能与其结合的小分子化合物从头药物设计（denovodrugdesign）数据库搜寻（分子对接，Docking）9/30/202114从头药物设计碎片连接法碎片生长法9/30/202115碎片连接法ONH4+ONH4+9/30/202
8、116碎片生长法1234NH4+5NH4+69/30/202117数据库搜寻（分子对接）第一个基于结构的药物设计程序DOCK由加州大学旧金山分校的IDKuntz小组
