芳香酸及其酯类药物的分析

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1、第六章芳酸及其酯类药物的分析基本要求一、掌握本类药物的鉴别反应。掌握本类药物特殊杂质检查方法。掌握本类药物含量测定方法。二、了解本类药物的结构特征和理化性质。了解本类药物体内分析方法。结构分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐共同点：苯环、羧基不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）性质（一）物理性质（1）固体具有一定的熔点（2）溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。（二）化学性质1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸；—X、—NO2、—OH等吸电子

2、取代基存在使酸性增强—CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强2.芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。4.UV5.IR6.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴

3、别；具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。7.色谱法—制剂分析常见的芳酸及其酯类药物水杨酸类贝诺酯1.酸性SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。2.溶解性:均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。3.UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。4.芳伯氨基和酚羟基特性：5.水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。主要理化性质苯甲酸类氨甲苯酸羟苯乙酯丙磺舒（pKa3.4）布美他尼主要理化性质1.溶解性:

4、均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。2.UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。3.具有酚羟基特性：4.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO25.酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基，可用NaOH直接滴定测定其含量。其他芳酸类药物氯贝丁酯·酚磺乙胺1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液体；布洛芬为固体，有一定熔点。2.UV和IR特征吸收光谱：基于分子结构中具有苯环和特征基团。鉴别试验一、FeCl3反应具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯

5、、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚水杨酸ChP（2005）[鉴别]（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。间接：阿司匹林、贝诺酯阿司匹林ChP（2005）[鉴别]（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。水杨酸类药物与三氯化铁试液反应结果药物试验方法结果水杨酸本品水溶液，与三氯化铁试液反应紫堇色水杨酸二乙胺本品水溶液，与三氯化铁试液反应紫堇色阿司匹林加热水解后，与三氯化铁试液反应紫堇色对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后，与三氯化铁试液反应紫红色贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸水解后，与三氯

6、化铁试液反应紫堇色双水杨酯本品稀溶液，与三氯化铁试液反应紫色二、重氮化—偶合反应芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、醋氨苯砜、贝诺酯三、水解反应+OH1.分解产物的反应苯甲酸盐四、特殊反应2.与汞离子及茚三酮反应3.氧化反应含硫的药物4.异羟肟酸铁反应六、IR五、UV特殊杂质检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查（一）合成工艺特殊杂质检查（二）检查1.溶液澄清度特殊杂质检查2.水杨酸的检查（1）杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）

7、、水解产生（贮存过程中水解产生）（2）检查方法对照法反应原理三氯化铁反应限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA）二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查1.杂质来源原料残存、脱羧产生2.检查方法ChP（2005）含量测定法（双相滴定法）。利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。USP（24）离子对H

8、PLC法（内标法）三、双水杨酯中有关物质的检查BP（1998）TLC水杨酸：杂质对照品法有关物质：高低浓度对比法1.杂质对照品法方法：供试品→供试品溶液杂质对照品→对照品溶液供试品对照品判断：供试品中所含杂质斑点大小及颜