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《Hajos–Parrish反应 脯氨酸催化羟醛缩合》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反应（Hajos–Parrish[1][2]–Eder–Sauer–Wiechert[3]reaction）由脯氨酸催化的不对称羟醛反应。此反应以其在罗氏（Hajos、Parrish）和先灵公司（Eder、Sauer、Wiechert）的早期研究者的名字而命名。这是有机催化的早期例子，也是第一个实现的非金属催化的羟醛反应。最早是在20世纪70年代由Hajos和Parrish发现，如下图所示：他们以非手性的三酮作为原料，用天然存在的手
2、性脯氨酸作为催化剂，用3mol％的(S)-(-)-脯氨酸，就可以100％产率和93％ee实现底物的分子内羟醛反应。反应是在二甲基甲酰胺中进行，温度适中。他们也因此分离出了羟醛加成产物——双环酮醇。该加成产物最近才有人利用该实验再次分离出来。[4]先灵公司的研究组则将反应在非生理条件下进行，以47mol％的(S)-脯氨酸催化，80°C下，在1N高氯酸的乙腈溶液中进行反应。他们因此无法分离出酮醇产物，只得到了失水后产生的羟醛缩合产物（(7aS)-7a-甲基-2,3,6,7-四氢吲哚-1,5-二酮）。[
3、5]Hajos和Parrish接下来又用圆二色谱和单晶X射线衍射对上述酮醇产物的结构进行了分析，结果显示酮醇中的六元环为椅型构象，其中角甲基占据直键、羟基占平键，与洋地黄糖苷元（digitoxigenin）中CD环的构象类似（左下图）。[6]但是，酮醇产物的7a-乙基类似物则不然，该分子中乙基处于平键、羟基处于直键，以避免另一构象中乙基与C-4和C-6之间更为强烈的1,3-二轴交互作用（右下图）。2000年[7][8]，List和Barbas等人尝试用简单的仲胺来模拟以烯胺活化机理催化羟醛反应的天
4、然Ⅰ型醛缩酶[9]，选用(S)-脯氨酸来做丙酮和对硝基苯甲醛的分子间直接羟醛反应，实现了68％产率、76％ee。[10]一般认为这标志着有机催化复兴的开始。有机催化的分子间羟醛反应也被称为List-Barbas羟醛反应。[11]上述反应的副反应有酮与脯氨酸生成恶唑啉酮，以及醛与脯氨酸生成亚甲胺叶立德。List等以高浓度的丙酮作为底物以抑制副反应的发生。他们还考察了一些脯氨酸的类似物，但是发现大多数催化能力不如脯氨酸，还是最便宜的脯氨酸几乎是最好的催化剂。不过5,5-二甲基噻唑-4-羧酸的催化效果也
5、十分良好。[12]同年Notz和List又将此反应拓展至邻二醇的合成：[13]1985年有人将该反应用于Wieland-Miescher酮的不对称合成，利用丁烯酮与2-甲基-1,3-环己二酮先发生麦克尔加成，然后再在脯氨酸催化下，发生羟醛反应成环制得产物。[14]总过程是一种罗宾逊成环反应。产物W-M酮是许多固醇类和萜类化合物的合成前体。2000年，Barbas等实现了脯氨酸催化下利用串联麦克尔-羟醛反应制取Wieland-Miescher酮的不对称合成。[15]2002年，美国的MacMilla
6、n（大卫·麦克米兰）用脯氨酸作催化剂首次实现了不同的醛之间的羟醛反应。克服了做醛的交叉羟醛反应时醛的自身缩合问题。[16]反应机理有关脯氨酸催化的此反应的机理一直存在争议。Hajos(1974)当时提出反应经过酮半缩胺过渡态进行。Agami(1984)在反应动力学数据基础上提出烯胺中间体的机理，并且认为在反应过程中，第二个脯氨酸分子参与协助质子转移。[17]Houk(2001)提出反应过渡态只含一个脯氨酸分子，而且该脯氨酸的羧基通过氢键而与酮羰基作用。[18][19]Hajos(1974)机理在最
7、近Limbach的实验中偶然得到支持。[20]Limbach用2-甲基-2-(3-氧代丁基)-1,3-环戊二酮作原料，他发现以(S)-(-)-脯氨酸催化时，反应产物是预想中的光学活性双环酮醇产物（(+)-(3aS,7aS)-3a,4,7,7a-四氢-3a-羟基-7a-甲基-1,5(6H)-茚满二酮）；但是以同系的(S)-β-高脯氨酸（吡咯烷-2-基乙酸）催化，产物立体化学特征则发生逆转，其ee值甚至可达83％。这个反常现象可通过认为体积更大的氨基酸从上方来与三酮底物结合来解释。如果氨基酸是从上方靠
8、近底物，那么最终产物便是(-)-(3aR,7aR)-3a,4,7,7a-四氢-3a-羟基-7a-甲基-1,5(6H)-茚满二酮，与由非天然存在的(R)-(+)-脯氨酸催化生成的产物相同。2000年，List等以反应立体化学特征为基础，提出如下烯胺中间体机理：[10]他们认为，脯氨酸的氨基和丙酮结合生成亚胺离子，脱去α-氢，生成亲核性质的烯胺使亲核试剂得到活化。同时脯氨酸的羧基与底物醛的羰基通过氢键作用形成一个占优势的椅型构象，羰基得到活化。然后烯胺优先从Re面进攻被活化的羰基，碳－
