镇静催眠药和抗癫痫药1

《镇静催眠药和抗癫痫药1》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、第七章镇静催眠药和抗癫痫药Sedative-HypnoticsandAntiepileptics绪论本章包括镇静催眠（Sedative-Hypnotics）药物和抗癫痫（Antiepileptics）药物两大类这两类药物都是中枢神经系统抑制性的药物两类药物有一定交叉管理较为严格：小剂量使用镇静，中等剂量使用催眠，大剂量使用危及生命安全7.1镇静催眠药物按照结构分类巴比妥类——目前主要用于癫痫治疗苯二氮䓬类非苯二氮䓬类其他类按照作用靶标分类GABA受体激动剂褪黑素受体激动剂7.1.1苯二氮䓬类药物Benzodiazepines7.1.1.1结构特征具有一个苯并亚胺内酰

2、胺七元环拼合形成的苯二氮䓬母核5位有苯环取代，也属于此类药物的结构母核含氮七元环是作用于中枢的药物中比较常见的结构7.1.1.2苯二氮䓬类药物的发展Sternbach目标化合物实际产物ChlordiazepoxideP168下镇静催眠抗焦虑7.1.12苯二氮䓬类药物的发展氯氮䓬的结构改造发现2位胺基、4位氧非活性必须基团主要改造集中在1位，3位和2‘位非活性必须基团Diazepam地西泮（安定）P169表一活性提高，毒性降低发现其代谢产物毒性更低7.1.12苯二氮䓬类药物的发展通用名INNR1R2R3R4地西泮DiazepamCH3HHCl硝西泮NitrazepamH

3、HHNO2氯硝西泮ClonazepamHHClNO2氟地西泮FludiazepamCH3HFCl氟托西泮FlutoprazepamHFCl奥沙西泮OxazepamHOHHCl替马西泮TemazepamCH3OHHCl劳拉西泮LorazepamHOHClCl引入卤素吸电子基极大提高活性地西泮在体内经脱甲基氧化等代谢后活性强毒性低，基于代谢产物得到小体积烷基缺点：不稳定：1，2开环；4，5开环7位引入吸电子基更倾向开环7.1.12苯二氮䓬类药物的发展早期苯二氮䓬类药物构效关系总结三个环构成的母核是活性必须结构A环7位引入硝基对活性最为有利B环2位酮和4,5位双键是活性必须

4、的结构C环2‘位引入卤素取代有利于提高活性7.1.12苯二氮䓬类药物的发展1,2位之间拼合氮杂唑环提高稳定性和受体亲和力艾司唑仑EstazolamP169下一阿普唑仑AlprazolamP169下二咪达唑仑MidaazolamP169下四1,2位间拼合咪唑环起效快，作用时间短显碱性，可以与无机酸成盐，形成稳定水溶液三唑仑MidaazolamP169下二拼合三氮唑的药物起效快三唑仑无色无味快速起效与靶标的结合能力是地西泮的40倍被用于犯罪活动I类精神药品7.1.12苯二氮䓬类药物的发展4,5位拼合四氢噁唑环，形成生物前体药物卤沙唑仑HaloxazolamP170上一4,

5、5位拼合四氢噁唑环，体内代谢形成双键镇静催眠药物奥沙唑仑OxazolamP170上二4,5位拼合四氢噁唑环，体内代谢形成双键临床用于抗焦虑美沙唑仑MexazolamP170上三4,5位拼合四氢噁唑环，体内代谢形成双键临床用于抗焦虑7.1.12苯二氮䓬类药物的发展以生物电子等排体噻吩取代苯环依替唑仑EtizolamP170上四保留镇静催眠活性，临床主要用作抗焦虑治疗溴替唑仑BrotizolamP170上五保留镇静催眠活性，临床主要用作抗镇静催眠7.1.1.2苯二氮䓬类药物的发展小总结：苯二氮䓬类药物的结构类型苯二氮䓬类药物主要的改造目的：1.提高活性2.提高稳定性3.调

6、整半衰期7.1.1.3苯二氮䓬类药物的构效关系A环芳环活性必须，以噻吩、吡啶取代活性保持，以其他杂环取代活性降低7位拉电子取代活性高NO2>CF3>Br>Cl6,8,9位引入取代活性降低ABC7.1.1.3苯二氮䓬类药物的构效关系B环B环1N为活性必须，4,5双键活性必须，2羰基为活性必须，以硫、亚胺取代活性降低1位N可引入中小体积饱和烷烃取代，无取代亦保持活性1,2位拼合质子受体的氮杂唑环提高与靶的亲和力4,5位拼环体外无活性，体内代谢形成双键3位氧化羟基化后毒性降低ABC7.1.1.3苯二氮䓬类药物的构效关系C环苯环为活性必须，以杂环取代活性大幅度降低2‘位拉电子

7、取代活性增强Cl>F>Br>NO2>CF3>H其他位点和其他取代基活性下降ABC7.1.1.3苯二氮䓬类药物的构效关系立体化学二氮䓬环可以取两种不同折叠取向；两种取向可以自由转换3位引入烷基取代，引入一个手性中心二氮䓬环取不同取向时，3烷基会处于平伏键和直立键，因而在两种取向中产生倾向性3S的活性优于3R奥沙西泮的3S异构体活性较优，但因其毒性低，临床使用时不做拆分7.1.1.4苯二氮䓬类药物的作用机制中枢存在“苯二氮䓬受体”苯二氮䓬受体是GABA受体的膜内部分，苯二氮䓬与靶标结合后，会提高GABA受体对GABA的亲和力γ-氨基丁酸是中枢抑制性神经递