镇静催眠药和抗癫痫药

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1、第五章镇静催眠药和抗癫痫药（sedative-hypnoticandantipileptics)(P102,P74)第一代：巴比妥类第二代：苯二氮卓类第三代：咪唑并吡唑类（欧美）中枢神经系统抑制药物镇静药物→催眠药药物→“麻醉”药物中枢神经系统：兴奋：欣快，失眠，不安，幻觉，妄想，狂燥，惊厥。抑制：镇静，抑郁，睡眠，昏迷。第一节巴比妥类镇静催眠药（Barbiturates)1.巴比妥类药物结构丙二酰脲（Barbiturateacid丙二酸，巴比妥酸)只有5-位碳上H被取代才具有活性，其中C数4，开始表现活性，7~8活性最强命名：对照书P85以5－位取代基命名。分类：长效型：6~12小时，苯巴

2、比妥(phenobarbital)；中时间作用型：4~6小时，异戊巴比妥；(amobarbital)；短时间作用型：2~3小时，司可巴比妥(secobarbital)；超短时间作用型：1小时，硫喷妥(thiopental)苯巴比妥(phenobarbital)神经兴奋传导：神经细胞膜两侧电位差变化，产生放电，传递兴奋信号。2.巴比妥类药物作用机制神经细胞兴奋传导钠离子内流或氯离子外流神经细胞去极化神经细胞两侧电位差减小神经递质GABA及其受体：GABA：γ-氨基丁酸，介导40%的抑制性神经传导；GABA受体：一种糖蛋白，围绕组成中空的例子通道，通过其开放和关闭调节Cl-神经细胞膜内外的传递，控

3、制神经细胞信号传导。多靶点作用：对神经兴奋传导和GABA调控Cl-影响3药学性质1）作用：镇静，催眠，抗惊厥，抗癫痫；2）副作用：有药物依赖和成瘾性；耐药性：用量不断增加；过量：呼吸抑制作用2.巴比妥类药物作用机制药物作用于GABA（γ-羟基丁酸）受体，延长氯离子通道时间而增加氯离子内流，引起超极化，产生中枢神经抑制作用。对GABA的释放、代谢和重摄入无影响。影响钠离子通道，促使神经细胞超极化，抑制兴奋传导。2）酸性，成钠盐，溶解在NaOH中；3）水解：碱性or高温：制剂为粉针；4）与AgNO3成难溶盐；5）与吡啶和CuSO4溶液生成络合物---显色。巴比妥：紫色；硫巴比妥：绿色4巴比妥类药物

4、的一般性质1）互变异构成烯醇式（1）药效强度、作用快慢与药物物理性质关系①药效强度脂溶性：5位二取代，酯溶性强，易进入脑神经中枢，显效作用强。药物离解度：主要在pH7.1~pH8.1间离解性关系药效强弱、起效快慢：药物理化性质；作用时间：体内代谢速度相关。5巴比妥类药物代谢和构效关系②药物在体内代谢与作用时间a、5位为芳烃或直链烷烃葡萄糖醛酸代谢为水溶性药物b、5位为支链烷烃：支链氧化（P106）c、S取代硫巴比妥类：成O-取代物失效f、水解开环：酰脲、酰胺（P106）d、N烷基取代：去烷基（P106）长效脱CO2，体内外都发生1）C-5上两H必须被取代，才有效。2）R1，R2可以为烷烃，烯烃

5、，芳烃等，有适当脂水分配系数。CR1+CR2=4~8，比较合适，有较好的lgP；3）在-NHCO-引入甲基，脂溶性增加；4）2位C=O变为S=O，脂溶性增大，起效快，作用时间短。（2）构效关系6、合成方法通用方法：⑴2，5位取代基的引入：先大基团，在引入小基团。（为什么？）⑵环化。为什么不先环化，再引入烷基？7、代表药物苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）pyrimidinetrione（注意额外氢的标注）副作用：1）长期服用成瘾2）大剂量时可抑制呼吸和造成中枢死亡。苯巴比妥(phenobarb

6、ital)合成：特殊。课本P108为什么不能采用通用方法？第二节苯二氮卓类催眠镇静药（P74）（Bezodiazepines)1.发现（discoverofBezodiazepines)（偶然发现）20世纪60年代初发展起来的第二代催眠药物具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。机遇总是亲睐有准备的人！！！2.1基本结构和化学命名法5－苯基－1，3－二氢－2H－1，4－苯并二氮卓－2－酮2、苯二氮卓类药物的结构和类型具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯（并）二氮卓母核。氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副

7、作用小。经构效关系研究，修饰后得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物。2.2苯二氮药物种类R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS