16号资料药理毒理研究资料

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1、申请分类：已有国家标准的药品注册分类：化学药品6类药品名称：兰索拉唑资料项目名称：药理毒理研究资料综述资料项目编号：（*16*）研究机构：威特（湖南）药业有限公司研究机构地址：湖南浏阳生物医药园研究机构电话：0731-3281266资料整理者姓名：肖仕杰原始资料保存地址：威特（湖南）药业有限公司联系电话：0731-3281266联系人：曾永锋药品注册申请人名称：威特（湖南）药业有限公司一、前言通用名：兰索拉唑英文名：Lansoprazole汉语拼音：Lansuolazuo化学名：2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-

2、三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化学结构式：分子式：C16H14F3N3O2S分子量：369.37作用机制：本药转移到胃粘膜壁细胞的酸分泌细管后，在酸性条件下，转变为活性体结构，此种活性物与质子泵((H+＋K+)-ATPase)的SH基结合，从而抑制该酶的活性，故能抑制胃酸的分泌。本品的这种作用与剂量有关，并可同时抑制基础胃酸和任何原因引起的胃酸分泌增多[1]。选题依据：兰索拉唑(Lansoprazole)为新一代抗溃疡药物，化学名为：2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-

3、吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，本品虽与奥美拉唑同属苯并咪唑类。但两者在结构上有所不同，兰索拉唑因在它的吡啶环4-位侧链导入氟(F3)。而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30％，亲脂性也较后者为强。它可作用于H+／K+-ATP酶的3个部位(半胱氨酸321、813和892)，而奥美拉唑仅能与该酶的2个部位结合(半胱氨酸831和892)，因此本品在酸性条件下可更迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，能有效治疗各种类型的消化性溃疡及由于酸分泌亢进引起的疾病，其效果优于较常用的H

4、2受体拮抗剂，尤其是对在后者治疗无效的难治性溃疡和胶原性溃疡有较好效果。由于该药针对了诱发溃疡的两个病因—酸分泌亢进和HP感染，所以治疗溃疡迅速、有效，且复发率低。兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazole)之后由日本武田公司开发的世界上的第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药。1992年初本品由日本武田制药厂和Houdc公司(属RousselUclaf公司)在法国正式投放市场，已在37个国家销售，并于1995年4月在中国上市。国内有天津武田药品有限公司等公司拥有生产批件，并有上市产品销售。经检索，

5、未见有关兰索拉唑的中国专利，也未见兰索拉唑的行政保护。因此，本产品的开发与应用不存在专利和行政保护侵权问题。兰索拉唑属于已有国家标准，按注册办法分类为化学药品6类。基于上述优点以及临床用药的需求，我们参考已有市售产品，开发了兰索拉唑原料。二、药理毒理研究总结1、药理学特点1.1、作用机制本药转移到胃粘膜壁细胞的酸分泌细管后，在酸性条件下，转变为活性体结构，此种活性物与质子泵((H+＋K+)-ATPase)的SH基结合，从而抑制该酶的活性，故能抑制胃酸的分泌。本品的这种作用与剂量有关，并可同时抑制基础胃酸和任何原因引起

6、的胃酸分泌增多[1]。1.2、药效学1.2.1抑制酸分泌本品能显著地抑制狗离体胃壁细胞由于组胺、氨甲酰胆碱、cAMP刺激引起的酸分泌亢进。在体内实验中，该药拮抗大白鼠的基础酸分泌以及由组胺、五肽胃泌素刺激的酸分泌，LD50分别为3.6mg/kg、1.6mg/kg、1.6mg/kg。优于H2受体拮抗剂的是：该药对2-脱氧-D一葡萄糖刺激、水浸刺激这些通过迷走神经作用而产生的酸分泌，也有较强的抑制作用。45个健康志愿者，单剂量口服本品15mg或30mg．2h后。胃酸分泌被抑制97%，24h后分泌量是治疗前的一半，不论是单

7、剂量或多剂量给药，它对各种酸分泌的抑制是一致的[3]。1.2.2对胃蛋白酶的抑制作用以30mg/d剂量口服，7d后抑制胃蛋白分泌42%～58%(早晨服药)、67%～86%(晚上服药)，胃蛋白酶活性分别被抑制23%(早晨服药)、35%(晚上服药)[2]。1.2.3抗幽门螺旋杆菌活性体外试验显示，本品有与铋剂相同的抗HP菌活性，MIC50%为3.13～16mg/L，且该药是高度选择性抑制HP菌。体内抑菌活性与体外结果并不一致，l2个患胃溃疡并确定为感染HP的患者，口服本品30mg/d，8星期后只有4个呈阴性。但与阿莫西林

8、联用，对HP的清除却十分有效[2]。1.2.4抗溃疡作用在以大白鼠为对象的急性溃疡模型中，本品显著地抑制溃疡发生，LD50为0.3～8.5mg/kg，对阿司匹林、乙醇、半胱胺、甲嘧啶唑所致急性溃疡都能抑制，并能促进醋酸所致溃疡的治愈，而且能对抗氢化可的松对溃疡治愈的延迟作用[2]。1.2.5肠嗜铬细胞样(ECL)作用每天给予大鼠超过150mg/