达托霉素药理毒理研究资料综述

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1、药理毒理研究资料综述16.1引言⑴达托霉素（Daptomycin）是［tlL订ly公司最初研究，Cubist制药公司开发的环脂肽类抗生索。2003年底，美国食品药品监督管理局（FDA）经过快速审理程序批准注射用达托霉素（商品名CUBICIN）用于治疗金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、化脓性念球菌、无乳念球菌、停乳念球菌似马亚种和粪肠球菌（力"古霉素敏感菌株）引起的复杂性皮肤及皮肤组织感染（cSSSl）；随后也批准用于治疗金黄色葡萄球菌引起的菌血症（SAB）,包括甲氧曲林皱感性金黄色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的右侧

2、感染性心内膜炎（RIE）O注射用达托霉索除2003年在美国上市外，还分别于2006年在奥地利、德国、荷兰、西班牙、英国和2007年在瑞士上市，我国于2009年进口Cubist公司的产品。因此根据《约品注册管理办法》的有关规定，本品属化学药品注册分类6类仿制药。16.2药理研究综述16.2.1药效作用16.2.1.1体外活性⑵⑶据最小抑菌浓度（MIC）对达托霉素的体外抗菌活性进行评价，主要对抑制90%菌株生长的最小浓度（MIC%）进行研究。达托霉素对金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）、化脓性念球菌、无乳念球菌和停乳链球菌似马亚种的MIC墩感性折点（抑制敏感菌

3、生长的MIC）WlAg/mL,对万古霉索敏感的粪肠球菌的MIC敏感性折点W4Ag/mL。cSSSIs研究显示体外达托霉素具有抗革兰氏阳性球菌的活性。达托霉素对金葡菌（包描耐苯卩坐西林和甲氧西林菌株）的MIC?。为0.25〜1.O^g/mL（10〜888个分离株）。一项试验用于研究达托霉素对金葡菌（对糖肽类屮间体敏感，G1SA）的敏感性，结果显示M15为4ptg/mL（19个分离株）,而对耐万古霉素金葡菌临床分离株的MIC为1.O^g/mL（万古霉素的MIC>32gg/mL）。达托霉素对化脓性念球菌的MIC?。为0.06曲/mL（50〜484个分离株）,对

4、无乳念球菌的MIC%为0.25〜0.5^g/mL（31〜367个分离株）。虽然达托霉素对C族和G族B-溶血性链球菌具有活性，MIC?。为0.06〜0.12^g/mL（10〜83个分离株）,但-其对停乳链球菌似马亚种的活性数据则缺乏。达托霉素对万占霉素皱感的粪肠球菌的MIC90为0.5〜2.0眩/讥(10〜2049个分离株)。在用20个万古霉索敏感的粪肠球菌进行的体外活性研究中，达托霉索与头孑包曲松、头孑包卩比月亏和亚胺培南合用后活性增加。有儿项研究对达托霉素和常用于治疗cSSSIs的其他抗生素的体外活性进行了比较。达托霉素和奎奴普丁/达福普汀对耐苯U坐四

5、林性金葡菌的抗菌活性相当，M15均为0.5mg/L,而利奈哩胺的MG。为2mg/Lo达托霉素、奎奴普J7达福普汀和利奈卩坐胺对屎肠球菌的活性不受该菌对万古霉索耐药的影响，MIG。分别为4、2和2mg/Lo与奎奴普丁/达福普汀(MIC900.5mg/L)或利奈呼胺(MIC9o2mg/L)相比,达托霉素(MIC900.25mg/L)对耐青霉素性肺炎链球菌具有更好的抗菌活性。达托霉素对临床上重要的革兰氏阳性病菌的活性较高，包括对多种药物产生耐药的病菌。16.2.1.1体内活性⑵在中性H细胞减少的人腿感染MSSA或MRSA菌的鼠科动物模型中，腹膜内或皮下注射达托

6、霉素后细菌死亡数的最大值＞41ogl0CFU/mL或CFU/g；24h后治疗组(腹膜内给药)和未治疗组的组织中细菌水平分别为3.971ogl0CFU/g和8.261ogl0CFU/g。在屮性白细胞减少的大腿感染粪肠球菌(万古霉素敏感)的鼠科动物模型屮，最大的杀菌浓度为21ogl0CFU/mLo在感染金葡菌的人鼠模型中，与对照组相比腹膜内注射达托霉索组的组织中菌落数降低了1.llloglOCFU/mL(p二0.001)。16.2.2作用机制⑷达托霉素的作用机制与其他抗生素不同。其与细菌膜结合后引起膜电位的快速去极化。膜电位的降低抑制了蛋口质、DNA和RNA

7、的合成，这一行为导致细菌细胞的死亡。16.2.3药代动力学⑷表1列出了健康靑年每24h静脉注射4〜12mg/kg达托霉素后其稳态药代动力学参数的平均值(SD)o每24h静脉注射4〜12mg/kg达托霉素后其药代动力学一般呈线性关系月•与时间无关。第3犬达到稳态谷浓度。每24h给约4、6、8、10和12mg/kg后其稳态谷浓度的平均值(SD)分别为5.9(1.6),6.7(1.6),10.3(5.5),12.9(2.9)和13.7(5.2)gg/mLo表1CUBICIN在健康志愿者体内的稳态药代动力学参数平均值（SD）剂量※約※(mg/kg)药代动力学参数

8、※AUCo-24(M-g•h/mL)ti/2(h)Vss(L/kg)CLt(mL