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1、达托霉素临床试验综述1・临床试验与文献总结1.1临床试验总结木申报詁种为原料药，属注册分类3（其注射剂属化药注册分类6）,根据我国相关法律法规可以免临床。1.2临床试验文献总结1.2.1生物药剂学研究总结本品种的制剂为静脉注射剂，生物利用度为100%。尚未见生物等效性试验资料。1.2.2临床药理学研究总结⑴2,3,4]人体约代动力学（PK）研究、药效学（PD）研究：达托霉素获FDA批准按照4mg/kg的剂量使用，可在体内表现出线性良好的药代动力学曲线，血药浓度■时间曲线严格遵循两室模型的一级消除动力学，最人血药浓度为57pg
2、/ml,曲线下面积AUC为494gXh/ml,消除半衰期t为8〜9h,表观分布容积为0.09L/kg,血清蛋白结合率约92%,抗生素后效应为3〜6h。该药主要通过肾脏消除，三分之二的药物以原药形式排泄，没有发现结构性和毒性代谢。此外，达托霉素在体内不能透过血脑屏障。健康志愿者口注射木品1〜8mg/kg,跖动学数据提示呈线性代谢，首次注射4、6和8mg/kg剂量后最人血药浓度分另ij为55>86和116gg/mL,蛋白结合率为90%〜94%,平均半衰期山/2）为（7.74±0.63）小吋。24小吋尿屮原型药物排泄为（59・7±
3、10・2）%,注射4mg/kg本品后的1和2小时,皮肤炎性疱液中的药物浓度分别是49.4和14.5gg/mLo达托霉素是从一株发酵的链霉菌屈玫瑰色抱了中提取出来的具有独特环结构的脂肽类抗生索。它由一个十碳烷侧链与一个环状B氨基酸肽链N■末端的色氨酸连接而成。达托霉索具有在体外抗所有革兰阳性菌的作用。这些菌包括耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌（VRE）、I耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）、糖肽类敏感的金葡菌（GISA）、凝同酶阴性的葡萄球菌（CNS）和耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）,对于这些耐纱菌可
4、选择的抗生素很少。1.2.3临床有效性研究总结⑸达托霉素早在20世纪80年代就由礼来公司研制并进行了临床I期和II期试验。试验发现达托霉索对皮肤、软组织感染和菌血症的疗效满意。剂量的提高对感染性心内膜炎也有效。但其后观察到有轻度可逆性的骨骼、肌肉毒性，使试验终止。1997年，Cubist公司乂在菌血症和复杂的皮肤、软组织感染中进行了II期和III期临床试验。在285名病人中达托霉素与传统疗法(B内酰胺类、半合成青霉素类或万占霉索)以随机对照试验⑷來评价临床疗效：在革兰阳性菌感染者中，给予达托霉素静脉滴注2mg•kg*,q24
5、hX25d；对革兰阳性菌的菌血症或心内膜炎的病人给予首剂达托霉素6mg•kg1的剂量静脉滴注，随后用达托霉素3mg•kg1,q12hX34do在2组研究中，比较达托霉素单独或与其他抗生素联用后与传统疗法的疗效。1.皮肤和软组织感染达托霉索和传统疗法在皮肤和软组织感染的疗效上具有可比性。在可评估的病人屮，达托霉素2mg•kgq24h的剂量，临床有效率为96.6%(29/30),传统疗法为94.9%(37/39)。达托霉素和传统疗法在临床反应和细菌学疗效具冇良好的相关性：两者在细菌学屮的“治愈”率分别为96.1%(25/26)和
6、93.9%(31/33)。2.菌血症达托霉索3mg•kgq12h的剂量，在85%(17/19)的菌血症病人屮产生良好的临床和细菌学效果。传统疗法的病人数过少，无法作有意义的评估。然而，较之菌血症传统疗法的2mg-kg'1,q24h剂量的研究(良好的临床效果：94.9%；良好的细菌学效果：93.9%),表明达托霉素3mg・kg「：q12h给药在菌血症治疗上与传统疗法同样有效。达托霉素对包括金葡菌在内的许多致病菌冇效。2名菌血症病人对达托霉索3mg•kg1,q12h无效的致病菌为金葡菌和肠球菌属。传统治疗失败者为金葡菌感染。1
7、.其他感染达托霉素2mg-kg1,q24h对心内膜炎、化脓性关节炎、骨髓炎和肺炎等几乎未见良好的治疗效果。但当剂量达3mg・kQ,q12h时，可见对于心内膜炎的疗效提高。其临床有效率为64.7%(ll/17)o细菌学清除率分别为:达托霉索疗法82.4%(14/17)；传统疗法70%(7/10)o这些数据表明达托霉素在3mg•kgq12h的剂量对上述感染同样有效，对肺炎无效。SchrieverCA⑸等钊対并发性皮肤感染和皮肤结构感染(cSSSI),进行两个随机单肓多中心的治疗试验，对比了达托霉素和标准剂量的半合成青霉素治疗cS
8、SSI的疗效。这2项研究共纳入1000多例cSSSI患者，年龄在18〜85岁之间,确定或怀疑为革兰阳性菌感染，患者随机分为2组，一组接受日剂量4mg/kg木品，另一组接受标准治疗方案，包括半合成青霉素(氯哇西林、苯啤西林、氟氯西林或蔡夫西林)日剂量为4〜12g或万古霉素每12小时lg,两组
