连锁关联分析在疾病研究中的探讨

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1、晶能生物技术（上海）有限公司HansonZheng郑汉城hansonzheng@genenergy.cn连锁、关联分析在疾病研究中的探讨LifeisthetranslationoftheinformationinthegenomeintothephenotypeoftheorganismTheorganism,computesthisphenotypefromitsgenotype,givenaspecificenvironmentGenotypeMethylationCNVPhenotypeEnvironment1.24%0.1%DNA序列的差异影响。。。眼睛颜色身高疾病个性药物反应

2、CysticfibrosisCoronaryheartdisease基因环境InfectionRadiationinjuryBipolardisorderCancerHuntington’sdisease少数单基因疾病大多数疾病是多基因疾病－－多种基因和环境共同作用的疾病－－－复杂的机制八月21单基因疾病疾病的发生是由“单”基因的突变所致(一对主基因)：致病基因单基因疾病不多见，但由于其遗传性，危害很大单基因疾病如：囊性纤维肿瘤，血友病，血色沉着病等多基因疾病多基因疾病是由两对以上基因突变所致，且环境因素在这类疾病的发生中起不同程度作用的一类疾病：易感基因。如：肿瘤，高血压、动脉粥样硬

3、化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等八月21人基因组包含了3x109个碱基AGTCCTAGCCTGTGATATAGGGCCCTAGATCA….如何从茫茫基因组中找出致病或易感基因？八月21遗传标记是在染色体上有可以确定的物理位置的DNA片段，它有一定的遗传特征。标记可以是一个基因，也可以是未知功能的DNA片段。因为DNA片段在染色体上相互接近因而能同时遗传，标记通常被用作跟踪未被确定但大致位置已知的基因。八月21遗传标记发展第一代遗传标记：RFLPrestrictfragmentlengthpolymorphism限制性片段长度多态

4、性第二代遗传标记：STRsshorttandemrepeats短串联重复序列第三代遗传标记：SNPsinglenucleotidepolymorphism单核苷酸多态性八月21第一代：限制性片段长度多态性RFLPs(restrictionfragmentlengthpolymorphisms)1980年，Botstein首次提出。1987年，第一张较完整的人基因连锁图,包含393个RFLP位点。亨廷顿舞蹈症（Huntington）成为第一个使用RFLP定位的遗传病。缺点：数目少，信息量小；成本昂贵，操作繁琐，不易发展到自动化水平。八月21STR广泛存在于人基因组，占约5%，基本单位是2

5、bp-6bp的串联重复，其中以(CA)n，(GT)n常见。1996年，建立了以6000多个STR为主体的遗传图谱，两个标记之间的平均距离为0.7cM。特点：数目比第一代标记多一些，多态性多。第二代：短串联重复序列STRs(shorttandemrepeats)八月21第三代：SNP－最普遍的遗传变异标记单核苷酸多态性(SNPs):在基因组中，不同个体的DNA序列上的单个碱基的差异SNP是目前进行疾病研究最为有效的遗传标记SNPs:最普遍的遗传变异标记1/1000:任何两个个体具有99.9%的序列同源性1/300:每300bp出现一个SNP位点90%变异:SNP是最普遍的序列变异不均匀分

6、布:SNP在基因组中不均匀分布10,000,000SNP:人类基因组中约有一千万个SNP位点，任何两个个体约有几百万的差异单体型(haplotype):相邻SNPs的等位位点倾向于以一个整体遗传给后代;位于染色体上某一区域的一组相关联的SNP等位位点标签SNP(tagSNP):一个染色体区域可以有很多SNP位点，能代表其他位点信息的SNP位点称为标签SNP;用少数几个标签SNPs，就能够提供该区域内大多数的遗传多态模式;50万个较常见的SNP，基本上代表了1000万个SNPSNPs:最普遍的遗传变异标记遗传学分析方法方法一：关联分析（AssociatedStudies）在大人群中进行

7、，不考虑家族遗传的方式，分析观察的遗传标记位点等位基因和易感基因位点间存在连锁不平衡(LinkageDisequilibriumAnalysis,LD)。连锁不平衡表示两位点是紧密连锁的，两位点越靠近则LD程度越强。因此，标记位点与致病基因越近，突变率越低，杂合度越高，用遗传标记检出致病基因位点的机率越高。连锁不平衡分析需要高密度的遗传标记，可用于基因的精细定位。八月21如研究的疾病区域未知全基因组SNP分型检测芯片八月21全基因组扫描无需实验