组合化学-新药创制的高效方法与技术

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1、2003年4月重庆大学学报Apr.2003第26卷第4期JournaIofChonggingUniversityVoI.26No.4文章编号：1000-582X（2003）04-0080-06组合化学：新药创制的高效方法与技术!廖春阳，李伯玉，张梦军，李志良（重庆大学化学化工学院，重庆400044）摘要：阐述了一种新药创制及绿色化学的高效方法与技术———组合化学的起源、现状、建库及活性物鉴别表征，固相与液相组合合成，介绍了各种分析手段在大规模组合化学与高通量群集筛选中的应用。讨论组合化学信息与计量学的应用：估计合成收率，预测产物活性。说明了绿色组合化学能充分利用资源和原料，节省人力和

2、时间。将组合化学与药物设计相结合，可望高效寻找到理想新药。同时还扼要交流了实验室完成的工作，并对组合化学发展作出展望。关键词：组合化学；组合库；群集筛选；化学信息与计量学；绿色化学；新药创制中图分类号：R914；069；TO655文献标识码：A［1］组合化学（Combichem）起源于R.B.MerrifieIk机辅助设计等学科交叉而形成的一门边缘前沿学科，（1984年诺贝尔化学奖得主）于1963年提出关于多肽在药学、有机合成化学、生命科学和材料科学中扮演着固相合成的开创性工作，故在早期被称作同步多重合愈来愈重要的角色。组合化学主要由3部分组成：组成，合成肽组合库，也被称为组合合成，

3、组合库和自动合库的合成，库的筛选，库的分析表征。组合库设计的合成法等。组合化学最初是为了满足生物学家发展的目的之一，正是以分子最大的多样性模拟生物多样性。高通量筛选技术对大量的新化合物库的需要而产生因此，组合化学也是代表21世纪发展趋势的仿生化学［1］的。60年代初期，MerrifieIk建立的固相多肽合成法的研究范畴之一。目前，虽然编码标识技术和高通量为组合化学方法的建立奠定了基础。随后，多肽合成筛选方法发展缓慢制约了组合化学的蓬勃发展，但随仪的出现，使该方法成为一种常规手段。80年代中叶，Geysen［2］建立的多中心合成法，Houghton［3］建立的着固相及液相合成技术的进步

4、，组合化学必将得到更茶叶袋法中首次引入了肽库的概念。1991年，混合裂大发展并推进新药创制。［4］分合成法的提出标志着组合化学的研究进入了一1新药创制背景个飞速发展的阶段。1996年，在美国加州的Coronako召开了“组合化学”研讨会，同年，两种与组合化学密药物研究与开发过程的结果是能够表征出确定化切相关的“分子多样性”和“生物筛选杂志”诞生。CA合物的结构，此类化合物对某一指定的生物学指标具从1994年的第120卷设立“组合化学”主题索引以有人们期望的活性，并且已在适当的动物模型上测定来，迄今已收录相关文献1200篇以上。美国化学会出其对相关疾病有合适的生物可利用性及功效，同时于

5、2000年还创立了组合化学杂志的专门学术期刊。具有高效安全等特点。药物开发过程几个关键步骤如迄今，国内外众多学者已用专辑或专文介绍了组合化下：治疗的目标寻找先导化合物优化先导化合［4-6］学原理及基本方法技术。组合化学起源于药物合物研制候选药物新药物。药物开发是一项耗成，继而发展到有机小分子合成，分子构造分析，分子时耗资的工程，从启动一项研究计划到开发出一个潜识别研究，受体和抗体的研究及材料科学包括超导材料的研制等领域，它是一项新型化学技术，是集分子生在的药物并进行临床试验，对于一个大的制药公司而物学、药物化学、有机化学、分析化学、组合数学和计算言，这一过程一般需要5年左右。开发期如

6、此漫长，原!收稿日期：2002-12-03基金项目：霍英东基金［98］与国家“春晖计划”教育部启动基金［99-38］及重庆市应用基础课题［01-03-06］资助项目作者简介：廖春阳（1977-），男，广西柳州人，重庆大学硕士，主要从事组合化学和筛选，药物合成与分析，分子设计及模拟。第26卷第4期廖春阳等：组合化学：新药创制的高效方法与技术5［6-8］因之一是合成与筛选到所期望的被测试活性化合物通物。SPOS自问世以来，一直作为一种有机合成技［7-9］常很慢甚至要多次反复的一步。在药物开发计划的早术加以应用，文献报道较多。通过选择适当的树期，药物化学家需要找到一种先导化合物（Ieadc

7、om-脂、连接分子和保护基，许多重要的有机反应均能在固pound），即对生物学指标有效而效果可能较差的某种相条件下实现，如加成缩合、催化偶联及氧化还原反应分子结构。在此阶段，药物开发者经常将文献中或竞等。SPOS按构建组合库方法可分为树脂珠法、多肽合争对手的化合物作为先导物，但经常会遇到治疗的靶成法、混合裂分法、位置扫描法、正交组合法、多针法、分子没有已知配体的情况，此时，凭经验碰运气进行随圆片法、薄片法等。另外，Ostresh设计了一种“从库到机性筛选成