卵巢衰老研究——现状与展望

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1、随着老龄化社会的出现，衰老问题日益受到重视。机体各系统的功能随年龄增长而不断下降，直至衰老。卵巢衰老是一个多因素相互作用、逐渐累积的复杂的生物过程。随着年日逝去卵泡不断消耗，卵泡数目下降是卵巢衰老的主因；而机体内代谢产物堆积卵巢内微环境改变，如自由基、糖基化终末产物对卵泡的损伤，及线粒体DNA突变、端粒缩短等因素的不断累积，剩余卵泡的质量也同时降低；卵巢中一系列基因的表达与功能改变，以及H-P-O轴（Hypothalamus-Pituitary-OvaryAxis，下丘脑-垂体-卵巢轴）激素的分泌精密

2、调控卵巢的功能。卵巢功能衰退即卵巢衰老，以绝经为表现，40岁以前绝经称为卵巢早衰（PrematureOvarianFailure，POF）1，即病理性卵巢衰老。本文将就生理性卵巢衰老即正常女性卵巢的自然衰老，及卵巢储备功能的评价等研究做一综述。1．卵巢衰老与卵泡数目的改变卵巢中的卵泡起始于胚胎初期的生殖细胞，在孕期四个月时，卵巢中有600-700万个卵原细胞（即原始生殖细胞）2,3。孕期六个月至新生儿出生后六个月期间形成始基卵泡池（PrimordialFolliclePool），约100-200万个始

3、基卵泡，即由一个停留在第一次减数分裂双线期的初级卵母细胞及围绕其周围的单层扁平颗粒细胞层所组成3,4。多数卵泡在儿童期闭锁退化，到月经初潮时，卵巢中约有30-40万个卵泡，所剩余的只是出生时的很小一部分2。在育龄期，卵泡数以每个月消耗1000个的速度下降；37.5岁时，卵巢中留有25000个卵泡，这是卵泡数目的临界值；37.5岁以后卵泡数目下降的速度翻倍5,6。正常月经周期的维持需要一定的卵泡数目，在绝经期时卵巢中残留的卵泡数不足1000个5,6。因此，卵巢中的卵泡要么在月经周期中发生排卵形成单倍体的

4、配子，要么闭锁而终。事实上，超过99.9%的卵泡都相继发生闭锁，女性一生中只有400-500个始基卵泡发育成熟并排卵5。尽管近年来有学者研究发现，可能存在生殖干细胞，更新补充卵巢中的卵泡，向始基卵泡池是唯一的卵泡储备库这一观点发出挑战，然而，卵泡总数随着岁月逝去不断下降是个不争的事实7-10。1.1 生殖能力与卵泡数目改变的关系女性生育能力的改变主要在于卵巢功能，卵巢衰老则导致不孕，尽管神经内分泌与子宫因素也不可忽略11。年龄相关性不孕的女性借助年轻女性捐赠的卵子可重新获得生育能力，这一事实突显了卵巢

5、的关键地位12。成熟女性随着年龄增长，生育能力逐渐下降，这与卵泡池中的卵泡不断耗竭、卵泡数目下降直接相关。早期统计数据显示，35岁至41岁年龄阶段的女性终生不孕的几率是30岁至35岁女性的2倍13。对照卵泡池卵泡数目的改变规律发现，这正是卵泡数目急剧下降时期，37.5岁时卵泡数目达到一个临界值——25000个，此后卵泡数下降速度是之前的2倍。临近围绝经期，卵泡储备几近耗竭，因此丧失生育能力14。研究表明，从生育能力下降直到绝经期，是一个相对固定的间隔期5。按事件发生的平均年龄计算，即37.5岁到51岁

6、，13年的固定间隔期。而这13年被认为是25000个卵泡消耗到1000个时所需的时间，因此，25000被认为是卵泡数目的一个临界值。ART研究结果佐证了这一观点。促排卵反应性差的女性绝经时间更早，而这些女性当时就可能正处于生殖能力加速下降期到完全丧失期之间15-17。然而，促排卵反应性降低究竟是由于卵泡的质量问题还是数量问题，目前尚存在争议。流行病学调查表明，10%的女性在45岁时绝经18,19。按照13年固定期的理论，45岁绝经的女性，其生育能力在32岁就已开始急剧下降，尽管此时月经周期尚规律，使其

7、无法觉察残酷的现实5。这也是目前部分不明原因不孕的30余岁女性的可能原因。类似的，围绝经期即从不规律月经周期起始到绝经之间，约6年时间，无论绝经年龄大小20。笔者推测这可能也是由于后期一定卵泡数目的消耗所需的固定时间，有待进一步的研究证实。1.2 内分泌功能与卵泡数目改变的关系卵巢功能不仅决定女性的生育能力，作为性腺器官同时发挥重要的内分泌功能。卵巢周期性排卵，产生性腺激素，与下丘脑、垂体形成H-P-O轴，协同维持正常的月经周期。卵泡数目与围绝经期月经周期的规律性直接相关，与体内雌孕激素、促性腺激素的

8、水平相互影响。37.5岁至绝经期间，卵泡数目急剧下降是由于FSH水平增高，卵泡生长的募集加快，消耗加速5,21。FSH水平增高，在卵泡期更早达到了阈值水平，减少了优势卵泡的选择和募集时间，从而缩短了卵泡期，使得月经周期相应缩短2,22,23。生殖衰老值得注意的第一个临床表现就是月经周期缩短2-3天2,24。而FSH增高是因为负调控因子Inhibin（抑制素）、AMH（Anti-MullerianHormone，抗苗勒氏管激素）分泌减少5 。Inhibin