[精品]卵巢癌的基因治疗研究现状及展望

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1、卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统三大恶性肿瘤z—,由于其组织学类型较多，缺乏冇效的早期诊断方法，月•手术和放化疗疗效不佳，卵巢癌患者的5年生存率仍较低，成为严重威胁妇科肿瘤患者生命的恶性疾病。在对于卵巢癌治疗方法的探索屮，基因治疗令人瞩口，在动物实验及一些I、II和III期临床研究屮取得了一定疗效，成为继手术、化疗、放疗之后的一种全新的治疗模式。1卵巢癌相关基因和其他肿瘤一样，卵巢癌的发生是与细胞增殖分化相关的癌基因、抑癌基因多阶段相互作用的结果。目前已发现K—ras.C—myc、C—erb—B2等癌基因和p53、P16等抑癌基因与卵巢癌密切相关，充分认识卵巢癌特异性基凶

2、损害的机制有利于制定合理的基因治疗方案。K—ras编码蛋门.p21,通过点突变被激活，使其丧失三磷酸鸟背酸(GPT)激酶活性，致GTP降解成二磷酸鸟昔酸(GDP)的速度减慢，持续的激活靶分子，使细胞持续增殖，从而导致癌的形成-J。c-myc编码一种转录因了，与细胞周期由G。期向G期的转变有关，C-myc的扩增和过度表达，使其丧失了转录控制能力，以致促使细胞大量增殖j。C-erb-B2编码一种细胞表面蛋口，结构与表皮生长因子受体(EGFR)相似，在乳腺癌和卵巢癌的发生小起重要作用］。述有一些癌基因女口int2>fms、mdd>akt2>C一fOs>H—ras>raf—

3、1等，在卵巢癌中偶尔扩增，但并不被认为起重要作用。p53基因是目前研究最深入的抑癌基因，30%〜80%的卵巢癌患者存在p53突变。p53其功能好比“分子警察”，监视着细胞基因组的完整性，如果DNA受损，则p53基因通过转录调控机制使细胞分裂停滞于G期，以便细胞有足够的时间修复损伤，若修复失败，则启动程序化死亡而引发细胞自尽，即细胞凋亡。此外，P53蛋白的积累可能加速原发肿瘤的转移和扩散。P53缺陷对化疗的耐受有决定意义。多肿瘤抑制基因(MTS1)是人们发现的第一个直接参与细胞周期调控的抑癌基因，其编码蛋白为P16,通过与细胞周期素(cyclinDl)竞争性结合细胞周

4、期素依赖激酶(CDK4),从而使CDK4失活阻止细胞由G期进入S期，进而抑制细胞分裂并阻止其向恶性方向发展。2卵巢癌基因治疗机制肿瘤的发生是多因素、多步骤过程，包扌舌了癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活而导致细胞增殖增强与凋亡受到抑制。卵巢癌的发生亦是与细胞增殖分化相关的癌基因、抑癌基因多阶段相互作用的结果，女口：erbB.C—myc>K—ras等癌基因的突变与扩增和(或)抑癌基因RB、p53、pl6等的功能丧失均可导致肿瘤发生。通过基因治疗即把止常基因或重组治疗基因经分子生物学技术手段转入异常细胞的DMA系统中，以抑制致病基因表达或修复缺陷基因表达，起到治疗作用J

5、o目前，卵巢癌基因治疗方案主要有：自杀基因治疗、基因表达封闭、多药耐药基因治疗和联合基因治疗。3卵巢癌基因治疗载体实现肿瘤基因治疗的关键是要使用高效、安全的基因导人系统。常用病毒和非病毒系统作为基因导人载体。病毒载体能有效地将原位基因导人肿瘤细胞中，这种带有抗癌基因并特异性杀伤肿瘤细胞的病毒被称之为基因一病毒系统。体内外实验表明，腺病毒介导的卵巢癌转基因治疗能有效抑制卵巢癌细胞生长，并延长卵巢癌小鼠模型生存期］o非病毒的质粒内插入具有治疗作用的口的基因及所有顺式调控元件如启动子、增强子及沉默子序列和转录处理信号时，就可用于哺乳细胞的转染，当含有一个病毒复制了时，即可

6、指导质粒在靶细胞核中扩增。质粒与病毒载体相比，虽然基因转染率较低，但不会整合人宿主的基因组而产生致病的野生型病毒。近年来以质粒为载体的基因治疗多使用阳离子脂质体为导人介质，目前阳离子脂质体介导的转基因治疗卵巢癌已进入I期临床试验jo基因载体系统增强抗癌能力的方法有：①在载体上携带多种治疗基因联合作用，以提高病毒对癌细胞的杀伤力；②修饰载体的外壳蛋白使其特定地与肿瘤细胞结合,并增加其对肿瘤细胞的亲和力；③调控载体的肿瘤特异性启动了或增强了，使治疗基因的表达限于肿瘤细胞，避免对非肿瘤细胞造成伤害。理想的靶向性基因转移载体一直是学者们努力的方向。基因重组技术可利用肿瘤细胞

7、表面一些特界性高表达的受体或抗原，编码与这些受体或抗原特异性结合的基因片段插入到病毒外売糖蛋A(Env)基因中，使该载体表面出现一•种嵌合Env,从而提高病毒对宿主细胞的亲和性，同时降低它与非靶细胞结合的机会。结构蛋白VP22是I型单纯疱殄病毒的主要壳膜蛋白，冇细胞间扩散作用的特性，可改善基因治疗效率。VP22和胸甘激酶(tk)融合基因及丙氧鸟甘自杀基因系统对肿瘤细胞具有特异靶向性生长抑制作用，利用卵巢癌细胞表面高表达的I型跨膜粘蛋白MUC1,将抗MUC1单链抗体ScFv与VP22载体的包膜结构VSVG的转膜区和胞质区部分构建到一起，以此膜结构包装的目的基因VP