基因治疗的应用与展望

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1、基因治疗的应用与展望程佳(生命科技学院生物工程074)摘要：基因治疗(Genetherapy)是指通过在特定靶细胞中表达该细胞本不表达的基因或采用特定方式关闭、抑制异常表达基因，达到治疗疾病的冃的。基因治疗作为一种新的治疗手段，临床上用于治疗多种疾病。过去十年，基因治疗研究发展迅猛，取得了很大的进步,同时也遇到了很多困难。本文通过对近年来世界各国基因治疗在治疗遗传病(如地中海贫血、Leber先天性黑矇症等)、恶性肿瘤、糖尿病、艾滋病上的应用研究情况，对基因治疗的前景进行展望。关键字:基因治疗；应用；展望基因治疗(Genetherapy)是指通过在

2、特定靶细胞中表达该细胞本不表达的基因或釆用特定方式关闭、抑制异常表达基因，达到治疗疾病的日的。由于其对缺陷基因的缺陷部位进行精确的原位修复，不涉及基因组的任何改变，使得基因治疗成为备受瞩目的研究领域。自从1990年5月，美国批准世界上第一例基因治疗临床试验，迄今二十年间，世界各国已提出近700个临床方案，各种病例数超过6000个。基因治疗目前主要是治疗那些对人类健康威胁严重的疾病，包括：遗传病(如血友病、囊性纤维病、家庭性高胆固醇血症等)、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病(如艾滋病、类风湿等)。1.基因治疗的应用1.1基因“治疗”遗传病人类许多遗

3、传性疾病是由于单基因突变所致。在体细胞中用野生的正常基因替换突变或受损的基因称原位修攵。以前常用方法为基因重组，但应用该法获得的重组率较低。目前采用三链形成寡核昔酸、RNA/DNA嵌合分子(RDO)和单链寡核昔酸(ssODN)进行基因原位修复，其合成简单、费用较低及效率较稳定，具有巨大潜力［1］。目前己有有关脱氨酶(ADA)和瞟吟核昔磷酸化酶(PNP)缺乏症、珠蛋白生成障碍性贫血和血红蛋白病、血友病和其他血浆蛋白缺乏症、苯丙酮酸尿症和其他先天性代谢缺陷病、莱■纳(Lesch-Nyhan)综合征、家族性高胆固醇血症、囊纤维化病等遗传病的基因治疗的报

4、道。MarinaCavazzana等通过激活HMGA2的基因治疗人0■地中海贫血，在基因转移之后两年多，该患者(一个成年男子)21个月都不需要依靠输血［2］。DefneAmado等去年用基因治疗法将一个突变的基因进行了替换，并使12名Leber先天性黑矇症(LCA)儿童患者的一只眼睛的视力得到了部分的恢复，今年他们通过动物实验证明了其第二只眼的复明也是有可能的［3］。1.2基因治疗与恶性肿瘤所谓的肿瘤的基因治疗(neoplasmgenetherapy)就是用基因转移技术将正常或野生型等外源基因引导入受体细胞，直接修复或纠正肿瘤相关基因的结构与功能

5、缺陷，或者通过增强宿主的免疫防御功能杀伤肿瘤细胞。其治疗策略有四种：肿瘤抑癌基因治疗、抑制肿瘤血管形成治疗、免疫基因治疗、白杀基因治疗。［4］121抑癌基因治疗研究表明，几乎一半的人类肿瘤均存在抑癌基因的失活，可见抑癌基因的失活与肿瘤的生长有着密切的关系。p53基因最先是1979年由Lane和Grawford在SV40大T抗原基因转染的细胞中发现的,是目前研究最广泛和深入的抑癌基因。2007年4月24日，由美国生物技术公司Introgcn(Nasdaq:INGN)研制的p53基因药Advexin成为世界上第一个基因治疗药物。Advexin是利用非

6、复制和非整合腺病毒载体表达肿瘤抑制基因p53,适应症是头颈部肿瘤。宾夕法尼亚大学医学院的研究人员开发了一种新作用剂olaparib能够攻击含有BRCA1或BRCA2基因变异的乳癌患者的肿瘤，能够减缓85%乳癌晚期患者的肿瘤生长［5］。1.2.2抑制肿瘤血管形成治疗肿瘤的生长和存活依赖于生成的血管为它所提供的氧气和营养物质，没有血管的生成,肿瘤最大也只能长至1・2立方毫米。因此，对通过向肿瘤或靶细胞的周围组织导入血管生成调节基因，通过改变肿瘤血管诱导因子和抑制因子Z间的平衡来达到治疗目的。这些抑制因子主要有血管内皮抑素(Endostatin)＞白细

7、胞介素(Interleukin).干扰素(NF)、血管抑制素(Angiostatin)等。早在1971年，Folkman等就提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。目前已在子宫内膜癌［6］、髓性白血病、肺癌等研究中取得很好的结果。1.2.3免疫慕因治疗肿瘤Z所以能逃脱机体的免疫系统，就是因为其本身的弱免疫原性，而且在抗原呈递过程中还存在多个环节的缺陷。据此，人们将细胞因子和免疫相关基因导入肿瘤细胞，制备各种瘤苗以增强机体的抗肿瘤免疫功能。主要包括细胞因子治疗、细胞因子联合治疗、制备DNA疫苗等。冃前研究主要朝向两个方面：一是

8、提高抗癌效应细胞杀伤力，一是增加癌细胞的免疫原性，有效地激活机体抗肿瘤免疫。1.2.4自杀基因治疗自杀基因(suicidegene)疗法