药物安全与药物质量控制

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1、版权所有严禁翻录传播违者必究2012年河南省执(从)业药师继续教育网络学习课程中国药科大学冯芳教授、博士生导师药物安全与药物质量控制(一)凡药有利必有害，但知其利，不知其害，如冲锋于前，不顾其后也。——清代医家凌奂所著《本草害利》近年来，随着全球医药经济的快速发展，国内外发生重大药害事件的频率也在增加。药品安全问题愈来愈成为全球瞩目的焦点。“质量可控、安全有效”是药品的基本属性。采用药物分析的方法和手段，对药物的质量进行控制，是保障药物“安全有效”的前提和重要方面。1.ONE2.TWO3.THREE药品安全事

2、件常见诱因药品质量缺陷(假药劣药)合格药品超剂量、错用不合理用药合格药品的不良反应一、质量缺陷及质量控制原料问题辅料问题杂质问题安全事件1、原料问题及质量控制①相似品种、不同功效的中药材品种之间混用或错用。药材的替代使用有些是不法商人刻意所为，有些则是因人们对科学认知不足所致。当长期使用这些替代中药材时，将对使用者造成严重的伤害。实例A北豆根，具有清热解毒、祛风止痛的功能，小毒山豆根，清热解毒，消肿利咽。有毒，易致不可逆性肌肉坏死。性状差异质量控制方法及结果判断化学性质差异用10%氢氧化钠滴于北豆根、山豆根药材表

3、面，山豆根药材表面颜色由橙红色变为血红色，且经久不退，而北豆根无此反应。2010版中国药典对山豆根与北豆根的鉴别山豆根北豆根实例B关木通川木通白木通马兜铃酸含量递减关木通当白木通使用，易导致急性肾功能关衰竭关木通事件龙胆泻肝丸是经典方剂，配方药材中有木通。此木通主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。20世纪80年代，东北盛产关木通逐渐被全国广泛采用，白木通却慢慢退出市场。此时人们尚未认识到关木通中含有的马兜铃酸若长期服用可致肾病。关木通事件至2003年，由于龙胆泻肝丸广泛使用，导致的马兜

4、铃酸肾病患者已大面积出现，但因为个案的分散性，没有引起人们的高度重视。2004年2月，因长期服用龙胆泻肝丸致病的28人，集体起诉拥有335年历史的老字号——北京同仁堂。但大部分的索赔诉求最后均以碰壁或者败诉告终。关木通事件2003年4月1日，国家药监局印发《关于取消关木通药用标准的通知》，责令限期用木通科木通替换关木通。木通药材质量控制中国药典对于木通药材的控制很好的体现了人们对安全性认识。2000年版《中国药典》将关木通作为药材收载，2005年版、2010年版中难觅其踪迹。后两版药典收载的木通药用标准，对其安全

5、性作了控制。川木通与关木通的区别：显微结构图石细胞存在明显差异中国药典收载的川木通、关木通与白木通鉴别不同版中国药典对关木通、川木通、白木通三种药材的薄层色谱鉴别2000版2005版2010版关木通马兜铃酸、关木通对照药材未收载该品种未收载该品种川木通齐墩果酸齐墩果酸川木通对照药材白木通未收载该品种齐墩果酸和常春藤皂苷元对照品木通苯乙醇苷B中国药典对木通药材的收载和鉴别内容的变化反映了人们对于科学的认识是渐进的，控制方法和指标也越来越合理。此类情况常常因造假者打着“中药无毒”的旗号，造成消费者对药物安全性放松警惕

6、，多食、过食，产生危害。更有甚者，有些添加药物因过期，使消费者在不知情的状态下受害。典型事件：梅花K胶囊事件。广西半宙制药集团第三制药厂在生产黄柏胶囊时非法添加西药盐酸四环素，造成患者肝脏和肾脏受损。②中药制剂中掺入西药梅花K胶囊导致安全问题的原因，可能为：四环素降解（毒性分别增加70和250倍）差向四环素和差向脱水四环素②中药制剂中掺入西药薄层色谱用于黄柏胶囊中四环素鉴别：盐酸四环素及其降解产物可采用：液相色谱-质谱联用法鉴别出来。min010203004080120CaffeinePropranololImi

7、pramine质量控制方法③原料含杂质--肝素钠事件2006年美国四位患者在使用美国百特医疗公司生产的抗凝血剂肝素钠后死亡，另有300多人出现了过敏反应和其他作用。经研究表明事件是由原料中的杂质多硫酸软骨素引起。肝素双糖单位硫酸软骨素筛查肝素钠中多硫酸软骨素活性的药物分析技术有核磁共振氢谱（下图）和毛细管电泳分离技术两种。肝素N-乙酰胺基的甲基信号多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基肝素N-乙酰胺基的甲基信号肝素N-乙酰胺基的甲基信号多硫酸软

8、骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基肝素N-乙酰胺基的甲基信号多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基肝素N-乙酰胺基的甲基信号多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基多硫酸软骨素的特征吸收峰N-乙酰胺基肝素N-乙酰胺基的甲基信号多硫酸软骨素的特