药物合成反应第四章缩合反应

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1、第四章缩合反应两个或多个有机物通过形成一个新的较大分子的反应或同一分子内部发生反应形成新分子均称缩合反应。第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基化反应1醇醛缩合反应(Aldol缩合)1)含有-活泼氢的醛或酮的自身缩合碱催化机理:2)甲醛与含有-活泼氢的醛、酮之间的缩合三羟甲基丙烷(3)芳醛与含有–活泼氢的醛、酮之间的缩合反式产物(2)、(3)机理2芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)机理:若苯环上有供电子基,则不发生此反应,但可与苯甲醛反应。若用代替，可在室温下即可完成此反应3有机金属化合物的–羟烷基化(1)Reformats

2、ky反应:醛或酮与-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得-羟基酸酯或脱水得、-不饱和羧酸酯的反应：A活性：ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5B无水操作:Et2O、THF等。Zn需活化(用20%HCl处理)C也有副产物生成R为供电子基例如:加入(CH3O)3B/THF可提高收率(如上)机理:(2)Grignard和Normant反应Grignard(格氏反应)注:A无水操作，对R-CH=CH-X或的格氏试剂不能制备B改进(Normant改进)(60-85%)对也适用二-卤烷基化反应(Blanc反应

3、)也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行。(87%)引入-CH2Cl后，可进一步转化成其他官能团并增长碳链。三-氨烷基化反应Mannich反应：有活泼氢的化合物(醛、酮等)与甲醛、胺进行缩合，H原子被-氨甲基取代称为-氨甲基化反应(Mannich反应)机理:注:(1)胺的亲核性(碱性)>R’H，即保证胺先与甲醛反应;对亲核性强的R’H，Mannich反应应作改进。(70-74%)(2)需要质子酸存在，应制成盐酸盐。如：(90%)抗胆碱药阿托品的中间体第二节-羟烷基、-羰烷基化反

4、应一-羟烷基化反应1芳烃的-羟烷基化反应苯环连在取代基多的C上2活性亚甲基化合物的-羟烷基化3有机金属化合物的-羟烷基化(CH3进攻取代基少的C)不影响分子中的-羰烷基化反应Michael加成反应(98%)(导眼能中间体)反应机理:第三节亚甲基化反应一羰基烯化反应ylideylene叶立德叶立烯注:有顺、反异构体生成；-C上的取代基对ylide活性(稳定性)有显著影响。当R为供电子基时，活性高；R为吸电子基时，活性低；P上取代其影响与C上影响相同；供：H、脂肪烃基、脂环烃基；吸：-COOR、-CN、-SO2C6H5、-COR、-C

5、HO、-C6H5等。(3)碱性也有影响(4)(活性)，若其中有C=C、-COOR等且R为吸电子基有利于反应进行R为供电子基不利于反应进行(使上的C更正)(5)无水操作,避免空气接触；(6)也可用磷酸酯进行改进；Arbuaow重排：其优点：磷酸酯ylide较三苯基膦ylide活泼如：两个C2H5O-供电子，使P正电荷分散，P对C的中和分散能较差，使其活性增大。故较活泼。和(7)加入卤化磷相转移催化剂和冠醚，可在水溶液中生成烯烃，从而避免了用无水操作，并可以提高收率。二羰基-亚甲基化1活性亚甲基化合物的亚甲基化(knoevenagel

6、反应)X=-NO2、-CN、-COR、-COOR机理：R=离子交换树脂(93%)可闭环:2Stobbe反应(90-94%)3Perkin反应碘香酸中间体第四节、-环氧烷基化反应(Darzens反应)-位较大的取代基与酯基成反式产物Darzens缩合产物经水解后可得到醛和酮(布洛芬中间体)